腹主动脉瘤（AAA）是一种危及生命的心血管疾病，目前尚无有效的药物治疗手段。组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是心血管病理生理过程的关键调控分子，但各个 HDAC 亚型在腹主动脉瘤发生过程中的作用仍尚不明确。2026 年 7 月，中南大学湘雅医院王伟、潘柏宏教授团队在 Nature 子刊 Experimental & Molecular Medicine ( EMM, IF 17.5 ) 上发表题为 "Deacetylation of SRF catalyzed by SIRT7 protects against abdominal aortic aneurysm formation" 的文章。研究确定 sirtuin 7（SIRT7）是人类 AAA 组织中 18 个 HDAC 家族成员中下调最显著的亚型，揭示 SIRT7 介导的 SRF-K154 去乙酰化在限制 AAA 进展中发挥关键作用，并提示补充烟酰胺单核苷酸（NMN）可能是一种有前景的 AAA 治疗策略。

· 维真助力 ·

基因信息：Sirt7：沉默信息调节因子 2 蛋白家族（sirtuin 家族）成员之一；Srf：血清应答因子；

实验动物：ApoE-/- 小鼠、ApoE-/-Sirt7 Δ SMC

病毒产品：AAV9-SM22 α -Sirt7；AAV9-SM22 α -Srf-K150R；AAV9-SM22 α -Srf-K150Q；AAV9-EV；

注射方式：尾静脉注射

病毒用量：4x10^12 vg/kg

AAV 介导的 SIRT7 过表达验证

部分研究结果

1.VSMC 特异性 SIRT7 过表达改善 AAA 形成

对 18 种 HDAC 亚型进行 qPCR 筛查，发现 SIRT7 是人 AAA 中下调最显著的亚型；mRNA、蛋白、免疫荧光检测均证实人 AAA 组织 SIRT7 表达降低；在 AngII、CaCl2 两种独立小鼠 AAA 模型中，动脉瘤血管中 SIRT7 同样显著下调。研究团队建立了全身性 Sirt7 敲除小鼠，在 AngII 诱导的 AAA 模型中，Sirt7-/- 小鼠表现为主动脉直径显著增大，AAA 发生率、破裂率和死亡率明显升高，弹力纤维降解更严重，但不影响血压、体重或血脂谱；在 CaCl2 模型中同样观察到 AAA 加重。对全身性 Sirt7 敲除小鼠的动脉瘤组织进行 RNA-seq 测序，显示差异基因显著富集于血管平滑肌收缩通路。随后构建 VSMC 特异性 Sirt7 敲除小鼠，复现了 AAA 加重表型。为进一步验证 SIRT7 的病理作用，团队利用 AAV9-SM22 α 载体在 ApoE-/- 小鼠的 VSMC 中过表达 Sirt7，可显著抑制主动脉扩张，降低 AAA 发生率、破裂率及死亡率，保留弹性纤维完整性，恢复 VSMC 收缩标志物表达，证实了 SIRT7 的血管保护功能。

SIRT7 通过调节 VSMC 表型转换防止 AngII 诱导的 AAA 形成

2.SIRT7 直接脱乙酰化 SRF-K154 以维持 VSMC 收缩表型

体外实验结果表明，SIRT7 通过其去乙酰化酶活性在血管平滑肌细胞中维持收缩表型，其保护功能严格依赖于酶活性。Co-IP、GST pull-down 及质谱证实 SIRT7 与 SRF 直接相互作用；敲低 SRF 后 SIRT7 无法维持 VSMC 收缩表型，证明 SRF 是 SIRT7 调控该表型的关键下游效应分子。研究团队在 HASMC 中检测到 SRF 存在乙酰化修饰，且该修饰在 PDGF-BB 刺激下增强，但可被 SIRT7 过表达逆转；SIRT7 敲低则升高 SRF 乙酰化水平。SIRT1/SIRT6 敲低不影响 SRF 乙酰化，提示该修饰具有 SIRT7 特异性。通过质谱鉴定，人 SRF-K154（小鼠对应同源位点为 K150）为乙酰化位点；体外去乙酰化实验（使用合成乙酰化肽段）证实 SIRT7 可直接去除 K154 位点的乙酰化修饰。SRF-K154 的去乙酰化状态（而非乙酰化）是维持 VSMC 收缩表型的关键分子开关。进一步研究表明，SIRT7 通过对 SRF-K154 位点去乙酰化，抑制 SRF 的泛素 - 蛋白酶体降解，从而稳定 SRF 蛋白水平，维持其转录调控功能。

SIRT7 在体外通过脱乙酰化 SRF 调节 VSMC 表型转换

3. 去乙酰化 SRF 的过表达减缓 AAA 的形成

接下来，研究人员确定了 SRF 降解的亚细胞位置。数据显示，SRF 泛素化主要发生在细胞质中，且在 PDGF-BB 刺激后增加；SIRT7 介导的 K154 去乙酰化阻止 SRF 核输出，而 K154 乙酰化则促进其核输出。SIRT7 敲低显著增强 PDGF-BB 诱导的 SRF 核输出，而 SIRT7 过表达则显著抑制该过程。对候选核输出蛋白 XPO1/4/5/7 进行系统性敲低筛选，发现仅 XPO1 敲低可阻断 PDGF-BB 诱导的 SRF 核输出。SIRT7 通过去乙酰化 K154 抑制 SRF 与 XPO1 的结合，阻止 SRF 核输出，从而将其保留在核内增强其转录活性。在体内回补实验中，研究团队将 AAV9-SM22 α - 空载体（EV）、Srf-K150R 或 Srf-K150Q 分别导入 VSMC 特异性 Sirt7 敲除小鼠中，结果显示 Srf-K150R 显著减轻主动脉扩张，降低 AAA 发生率、破裂率及死亡率，保护弹力纤维完整性，恢复 VSMC 收缩标志物表达；而 Srf-K150Q 无保护效果，证明 SIRT7 的保护作用依赖于 SRF-K154（小鼠 K150）位点的去乙酰化。最后，研究团队评估了药理学激活 SIRT7 是否可抑制 AAA 形成，使用 NAD+ 前体 NMN 在 AAA 诱导前进行预防性给药，在两种 AAA 小鼠模型中均显著抑制动脉瘤形成并恢复 VSMC 收缩表型，证实了 NMN 作为 AAA 治疗策略的可行性。

去乙酰化 SRF-K154 的过表达可缓解主动脉瘤

研究结论

综上所述，本研究将 SIRT7 鉴定为 AAA 发病机制的潜在核心调控因子。研究确立了 SRF 为其底物，并证明 SIRT7 介导的 SRF-K154 去乙酰化对 SRF 的转录活性和蛋白稳定性至关重要。这些发现揭示了一个调控主动脉完整性的保守信号轴。此外，NAD+ 补充作为一种合理的非手术治疗策略应运而生。这些发现增进了对 AAA 生物学机制的认识，并凸显了 SIRT7-SRF 轴作为一个有前景的治疗靶点。