10 月 24 日，马德里，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会血液肿瘤口头报告专场。北京大学人民医院窦雪琳作报告，题目是一项首次人体 I 期研究：GPRC5D/CD3 双特异性抗体 LBL-034 治疗复发 / 难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。

今年中国学者共有 47 项研究入选 ESMO 口头报告，创近三年新高，血液专场占了三项。LBL-034 仅 I 期研究数据就以优选论文入选，核心看点在于疗效曲线的 " 拖尾 "：在重度经治人群中，mPFS 达到 21.8 个月，是目前唯一上市的 GPRC5D T 细胞衔接器（TCE）——强生 talquetamab（单药 mPFS 7.5 – 11.2 个月）同类人群数据的约2 倍。

01.

ESMO 的优选论文到底说了什么？

LBL-034 在本次 ESMO 公布的是在重度经治 RRMM 人群中的最新随访结果，mPFS 达到 21.8 个月（数据尚未成熟），约为已上市同类药物的 2 倍——目前唯一上市的 GPRC5D TCE、强生 talquetamab，在注册研究 MonumenTAL-1 的三年随访中，中位既往 5 线、全部三药暴露患者的单药 mPFS 为 7.5 个月（0.4mg/kg，每周给药）和 11.2 个月（0.8mg/kg，双周给药）。对后线几乎无标准方案可选的人群，这意味着实打实的生存获益，同时，它不占用 BCMA 靶点，为后续与 BCMA 靶向药物（包括 CAR-T）及双靶点三抗的联合或序贯治疗保留了空间，从而为延长患者总生存创造了条件。

支撑这一数字的，是一个疗效负荷极重的人群。入组的 56 例患者全部为重度经治，中位既往治疗线数 4.5 线（3 – 12 线），73.2% 三类药物暴露、57.1% 五药暴露、60.7% 三类药物难治，94.6% 对末线治疗耐药；28.6% 既往接受过自体干细胞移植，16.1% 既往接受过 BCMA CAR-T 治疗，23.2% 合并髓外病变（EMD），64.3% 携带高危细胞遗传学异常。

在 400 – 1200 μ g/kg剂量下，LBL-034呈现出快速起效、深度缓解、持久控瘤的特点。缓解速度方面，摘要披露的中位起效时间（TTR）为 1.28 个月，且随着剂量增加，达到深度缓解的速度越快，400、800、1200 μ g/kg 三个剂量组的中位至完全缓解及以上（≥ CR）时间分别为 5.60、3.45、3.06 个月。缓解深度方面，整体客观缓解率（ORR）为 80.5%，≥ CR 率为 56.1%，10 ⁻⁵灵敏度下微小残留病灶（MRD）阴性率为 72.7%，10 ⁻⁶ 灵敏度下为 68.2%。持续控瘤方面，中位缓解持续时间（mDoR）尚未达到，12 个月与 18 个月的 DoR 率分别为 77.0% 和 68.4%；中位无进展生存期（mPFS）为 21.8 个月，数据尚未成熟，15 个月 PFS 率为 62.0%，18 个月 PFS 率为 54.8%。

对于 EMD、既往 BCMA 靶向治疗失败及五药暴露等预后差、治疗选择有限的高危人群，LBL-034 仍显示出具有临床意义的深度缓解。EMD 患者 ORR 75.0%，2 例达严格意义的完全缓解（sCR），其中 1200 μ g/kg 剂量组 ORR 为 100%，观察到髓外病灶快速显著退缩；既往 BCMA 靶向治疗失败的患者 ORR 85.7%，sCR 率 57.1%；五药暴露人群 ORR 73.9%，sCR 率 34.8%。

安全性方面，CRS 和脱靶毒性是 TCE 类药物需要重点管控的两大风险。LBL-034 的条件性激活设计采用 2:1 不对称结构，anti-CD3 臂做亲和力优化和空间遮蔽，只有结合肿瘤抗原后才启动 T 细胞。实际数据也验证了设计意图。≥ 3 级 CRS 只有 1 例（1.8%），发生于给药后早期的细胞因子释放高峰时段，经对症支持治疗后快速缓解，患者未遗留长期后遗症，无 CRS 相关死亡。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）共 2 例，均已完全恢复，未报告任何与运动功能障碍和共济失调相关的神经毒性。

与一次性治疗不同，当前许多 TCE 的标准方案需要以月乃至年为单位的持续给药，因此其毒性管理不能只关注急性事件，还必须纳入长期、低级别不良事件的全程管理。对于靶向 GPRC5D 的 TCE 而言，指甲改变、味觉障碍等影响生活质量的不良反应，不仅关系生活质量评分，更直接影响治疗依从性，并在相当程度上决定 TCE 能否从住院场景走向门诊、覆盖更广泛的患者人群。LBL-034 研究数据显示，中位治疗暴露时间 11.3 个月（最长 24.7 个月），指甲改变 62.5%、皮肤异常 53.6%、味觉障碍 51.8%、体重下降 30.4%，基本 1 – 2 级，且多数不良事件集中在阶梯给药阶段和第一个治疗周期，后续周期发生率显著下降。

02.

赛道竞争白热化，LBL-034 的差异化优势在哪里？

过去两周，多发性骨髓瘤 TCE 这个赛道，接连发生了两件事：一件是强生的 BCMA/GPRC5D/CD3 三特异性抗体 ramantamig 推进 III 期；另一件是欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）在 10 月 15 日推荐批准 talquetamab 联合 daratumumab 用于首次复发后的 RRMM。

多发性骨髓瘤是 TCE 走得最远的瘤种。全球 12 款获批 TCE 中，BCMA × CD3 三款、GPRC5D × CD3 一款，全部用于多发性骨髓瘤；全球 288 条临床阶段 TCE 管线中，中国占 75 条。这个赛道的下一波共识已经很清楚：双肿瘤靶点加 CD3 的三特异性抗体。

强生的 ramantamig（JNJ-79635322）是目前走得最靠前的。它同时结合 BCMA、GPRC5D 和 CD3，机制逻辑是通过双抗原识别提升功能性亲和力，让肿瘤细胞难以通过单一抗原的下调实现逃逸。今年 2 月，其临床前数据发表于 Blood；在国际骨髓瘤学会（IMS）2026 年会报告的 I 期推荐剂量数据中，TCE 初治患者的 ORR 达 93.6%，完全缓解及以上率 76.6%，可评估患者 MRD 阴性率 100%，18 个月 PFS 率 84.6%；在 30 例门诊给药队列中，阶梯剂量前预防性使用托珠单抗，把 CRS 发生率从约三分之二压到约 30%，且几乎全部为 1 级。这不是强生一家的方向。信达生物的 IBI3003（BCMA/GPRC5D/CD3）已进入 III 期，天广实、本道生物的同类三抗在 I/II 期。

当三抗已经走在大 III 期、双靶点成为标准设计，单靶点 TCE 的差异化空间需要重新论证。这就是 LBL-034 这份长期随访数据的战略意义，也是维立志博管线里已经排好的应对策略。

首先，LBL-034 本身的差异化优势有两个。一是本次 ESMO 披露的末线重度经治患者中观察到长拖尾——中位随访 17.8 个月，mPFS 达 21.8 个月（数据尚未成熟）。末线 RRMM 患者大多已对现有方案耐药，可选项极少，此时 PFS 曲线的拖尾不仅是统计意义上的数字，而是患者实打实的生存获益。二是单靶点TCE的联用空间。LBL-034 只靶向 GPRC5D 一个肿瘤抗原，可以与 BCMA 靶向药物或其他机制的药物联合使用。更现实的意义在于，既往 BCMA 靶向治疗（包括 CAR-T）失败的患者，肿瘤细胞往往仍表达 GPRC5D，仍可从 LBL-034 中获益。本次 ESMO 报告中，既往 BCMA 靶向治疗失败患者 ORR 85.7%、sCR 率 57.1%，正是这一逻辑的临床印证。

其次，维立志博的下一代资产 LBL-076（CD38/GPRC5D/CD3 三特异性抗体），同样基于该公司的 LeadsBody 平台做条件性激活。与强生三抗的区别在于，维立志博的另一个靶点选了 CD38。后视镜视角，CD38 这个靶点的选择有一条很硬的证据链。GPRC5D+CD38 的组合，对应的正是 talquetamab 联合 daratumumab —— MonumenTAL-3 研究在 864 例首次复发后患者中，对比 talquetamab+daratumumab 以及 talquetamab+daratumumab+ 泊马度胺两个 talquetamab 联合方案与标准方案（达雷妥尤单抗 + 泊马度胺 + 地塞米松）：中位随访 24.6 个月，三药联合组和双药联合组的 24 个月 PFS 率分别为 81.3% 和 77.6%，对照组为 51.2%；PFS 风险比分别为 0.28 和 0.33；24 个月总生存期（OS）率 89.2% 和 87.9%（OS 为中期数据）。基于此，CHMP 在 10 月 15 日发布积极意见，推荐批准该联合方案用于至少接受过一线治疗的 RRMM 患者，欧盟委员会的正式批准通常只是程序问题。

换句话说，LBL-076 的靶点组合不是从机制推出来的理论假设，而是已经在大 III 期随机对照研究里验证过临床获益、刚被欧洲监管系统认可的组合，而且 CD38 表达同样不依赖 BCMA，在 BCMA 靶向治疗经治人群中，这个组合的适用面同样有想象空间。

把 LBL-034 和 LBL-076 两条管线放在一起看，维立志博的打法是渐进式的：积极推进临床进度较快的 LBL-034，把条件性激活机制在人体里验证，再在这个已验证的模板上叠加第二靶点，跟随行业快速迭代推出下一代三抗。

这套 " 双资产接力 " 的结构，同时也是为 BD 准备的。维立志博曾对外披露，正积极与全球领先制药公司寻求合作，以最大化 LBL-034 及其后续产品 LBL-076 的临床和商业价值，两者可单独授权或捆绑授权。而 LBL-034+LBL-076 恰好构成一个适合整体出售的包：买方一次性拿到一个 III 期筹备中的产品和一个新药临床试验申请（IND）在即的升级版，单一资产临床失败的风险被分摊，尽调逻辑也更清晰——下一代产品并非从零起步，而是在已有人体数据的模板上做加法。对维立志博来说，打包比单卖一个分子的议价空间更大，还能保留早期平台权益，在创新药 BD 溢价越来越向平台和组合集中的当下，这是公司放大资产价值的一条现实路径。

03.

TCE 如何从血液瘤走到实体瘤和自免？

多发性骨髓瘤是维立志博 TCE 平台的起点，但不是终点。从维立志博披露的管线看，这个平台正在往两个方向走。

一是把 TCE 拓展至实体瘤：共刺激增强型三特异性 TCE（LBL-082）已完成临床前候选分子提名；TCE-ADC 平台 ImBiTDC 上的 LBL-054（靶向 CDH17，对应结直肠癌、胃癌等消化道肿瘤）和 LBL-058（靶向 DLL3，对应小细胞肺癌）均处于 IND 准备阶段。实体瘤是 TCE 公认的硬骨头——肿瘤微环境复杂、T 细胞浸润不足、正常组织共享靶抗原，目前仅 tarlatamab 经 DLL3 靶点在实体瘤中取得临床概念验证。而条件性激活设计只在肿瘤微环境里启动 T 细胞，是绕开 "on-target off-tumor" 毒性的少数几条路径之一，这是 LeadsBody 平台积累了两年的人体验证数据，恰好是实体瘤 TCE 最缺的东西。

二是自身免疫。TCE 通过深度清除 B 细胞 " 重置 " 免疫系统，在自免领域的应用是行业正在打开的方向，条件性激活对自免同样关键——自免患者要的是可控、可重复的免疫清除，而不是一场不受控的细胞因子风暴。这是目前行业共识的方向判断，而这条路维立志博已经走通了一次。基于同一平台的 LBL-051（CD19/BCMA/CD3 三特异性 TCE）凭借条件性激活的差异化设计和免疫重置这一优势，在 2024 年 11 月以 NewCo 形式授权给 Oblenio Bio，交易总额 6.14 亿美元，外加股权和销售分成；今年 6 月，Oblenio 完成 6200 万美元超募 B 轮，由辉瑞旗下 Pfizer Ventures 领投，Deep Track Capital 和 GV 跟投。

根据行业测算，一旦向血液瘤前线、实体瘤和自免延伸，TCE 的空间将扩容至 250 – 300 亿美元量级。对维立志博而言，血液瘤验证平台，实体瘤和自免打开量级，这个叙事能兑现多少，接下来两三年的数据会给出答案。