当前最炙手可热的肿瘤靶点，非KRAS莫属。
四十年"不可成药"的神话被打破之后，这条通路成了全球创新药最拥挤、也最昂贵的竞技场。
Revolution Medicines靠CypA分子胶跑出范式革命，市值逼近400亿美元，即便饱经专利官司摧残、管线仍在中早期的Erasca，市值也站在了53亿美元之上。
而加科思，一个已经在G12C上用戈来雷塞证明过自己、把pan-KRAS抑制剂授权给阿斯利康、手握近17亿现金的公司，市值长期停留在Erasca的约十分之一。
原因无他，这一次，它没有去挤最热闹的那条街。
在最热的KRAS里，加科思选了一条更窄、更冷、更考验定力的路：直接pan-KRAS（ON/OFF）抑制。
不是跟随，不是微创新，是主动去冷门赛道当老大。
01
最热的赛道，最冷的位置
KRAS的宇宙，表面看是一个靶点，内里早已裂成几条截然不同的技术文明。
CypA依赖的RAS(ON)分子胶是当前资本叙事无可争议的中心，Revolution的Daraxonrasib以III期胰腺癌中位总生存期13.2个月、风险比0.40的数据获得FDA批准，为整条化学路径签发了"机制已验证"的通行证。
同一范式下，突变选择性RAS(ON)抑制剂紧随其后，zoldonrasib在G12D非小细胞肺癌中做出52%的确认客观缓解率，并已进入III期。Erasca的ERAS-0015作为分子胶路线的跟随者，在二线胰腺癌中做出57%的8周未确认客观缓解率后，迅速获得FDA快速通道，并在2026年完成大额股权融资，市值被推升至50亿美元之上。
加科思的JAB-23E73不在被背书的行列。它的定位是直接pan-KRAS ON/OFF抑制剂：不依赖CypA，不形成三元复合物，直接结合KRAS蛋白，同时抑制GTP结合的活性态和GDP结合的非活性态，并选择性避免抑制HRAS和NRAS，以规避泛RAS抑制带来的皮肤和黏膜毒性。
第四种路线是降解剂，安斯泰来的ASP3082已进入III期临床，但仅针对G12D，同靶点的其他机制管线已有数个进入3期临床，如Revolution的zoldonrasib、劲方的GFH375、恒瑞的HRS-4642、Incyte的zecdarasib等。
在一个由分子胶叙事主导的市场里，加科思站在了最热赛道中一个相对安静的位置上。
但这个位置并非被动。加科思在G12C上已经用戈来雷塞的获批上市和纳入医保证明过自己的执行力。选择pan-KRAS ON/OFF，是一次主动的路径分岔：不进入分子胶的拥挤赛道，而是在一个专利门槛更高、进入者更少的地方建立自己的壁垒。
小分子pan-KRAS的结合口袋极浅，要同时实现"覆盖多种突变亚型的ON/OFF双态抑制"和"对HRAS/NRAS的高选择性"，需要极为精细的分子设计。
很多数公司在这个化学空间面前选择了绕行，加科思留了下来。
02
冷门里走得最远的那一个
在直接pan-KRAS ON/OFF这条路线中，JAB-23E73的领先是断层式的。
Kestrel的KST-6051与AbbVie达成了最高14.5亿美元的收购选择权协议，但尚处I期剂量爬坡。
BBOT的BBO-11818获得了FDA快速通道认定，同样在I期。
正大天晴的TQB3205刚获中美双IND。
这些分子在机制定位上与JAB-23E73同属"直接pan-KRAS ON/OFF、选择性保留HRAS/NRAS"的狭窄赛道，但它们的进度停留在剂量探索阶段，尚未读出具有注册意义的疗效数据。
JAB-23E73已经进入了Ib/III期。在一线胰腺癌联合化疗的注册导向试验中，它于2026年7月完成了中国首例患者给药。与此同时，它的I期数据已经在47例二线及以上胰腺癌患者中建立了可评估的数据库：二线患者客观缓解率38.5%，疾病控制率88.5%；二线及以上整体客观缓解率31.9%，疾病控制率83.0%。
作为参照，Revolution的Daraxonrasib在其III期RASolute 302试验中，二线RAS突变胰腺癌的客观缓解率为31.6%，JAB-23E73在数字上并不落下风。
但这条路线真正的差异化，不在疗效的细微比较，而在安全性。
JAB-23E73的≥3级治疗相关不良事件发生率为14.0%，未报告≥3级胃肠道毒性，皮疹和黏膜炎的≥3级发生率均为0%。
而Daraxonrasib在III期二线胰腺癌中的≥3级治疗相关不良事件发生率为43.6%，≥3级皮疹和黏膜炎分别为14%和12%。
这组对比的意义不在于"谁更安全"的简单结论，而在于联合治疗的可行性。胰腺癌的一线治疗需要与化疗联合，一个本身已经接近毒性边界的药物，与化疗叠加的空间是有限的，而JAB-23E73的安全性，为联合化疗、进入更前线治疗保留了更大的余地。
阿斯利康在2025年12月以1亿美元首付款、总额20.15亿美元获得了JAB-23E73的中国以外权益，并在2026年3月完成付款。这笔交易是对这条冷门路线的一次公开定价。
在分子胶叙事最盛的时期，一家顶级MNC用真金白银确认了"直接pan-KRAS ON/OFF、选择性保留HRAS/NRAS"这一设计逻辑的价值。加科思在这条小路上的领先，不再只是一个孤独的自我陈述。
03
和黄的支票，照亮了加科思的深度
如果说JAB-23E73是加科思在"冷门小分子"赛道的老大位置，那么它在ADC方向的布局，则是在另一条刚刚被资本照亮的新路上，占据了一个与先行者几乎并肩的起跑位置。
2026年10月21日，和黄医药与GSK就HMPL-A830完成交割：首付款1.1亿美元，里程碑最高11.85亿美元，潜在总额12.95亿美元，GSK获得中国以外全球权益。
HMPL-A830是一款KRAS-EGFR抗体靶向偶联药物，设计逻辑针对的是KRAS抑制剂在结直肠癌中单药活性受限的根本原因——EGFR介导的适应性MAPK通路再激活。抗体端在递送的同时阻断EGFR反馈，载荷端在肿瘤局部实现KRAS抑制，形成"双节点封锁"。
加科思在同一方向上布局了JAB-BX600和JAB-BX700。
JAB-BX600以EGFR抗体递送KRAS G12D抑制剂JAB-22G82，临床前对癌细胞增殖的抑制IC₅₀为0.01—0.02 nM，达到皮摩尔级别，计划2026年下半年提交IND。
JAB-BX700则以pan-RAS(ON)抑制剂为载荷，靶向胰腺癌高表达的肿瘤相关抗原，临床前单次3 mg/kg给药即诱导显著肿瘤消退，PCC已确定，计划2027年底前提交IND。
进度差距并不大。和黄在IND前完成授权，加科思的JAB-BX600距离IND只有数月之遥。
HMPL-A830的12.95亿美元交易，为加科思的ADC资产提供了一个方向性的定价锚：GSK愿意在极早期阶段为"抗体递送KRAS抑制活性"的架构支付九位数美元首付款，证明这个架构在MNC的战略视野中具有真实的价值权重。
市场对加科思的定价此前几乎完全锚定在JAB-23E73的小分子叙事上，而和黄的交易打开了一个平行的估值通道。如果JAB-BX600如期提交IND，它所面对的将不再是一个无人定价的空白地带。
04
验证自己，才会有万丈光芒
创新药的First-in-Class，很多时候是一场不被理解的独自前行。
加科思在G12C上已经证明过自己可以在一款药物上走到获批和医保。然后在泛KRAS的岔路口，它没有走向最喧闹的分子胶，而是选择了一条当时并不被聚光灯照射的小路。
在这条小路上，它用JAB-23E73的安全性数据和二线胰腺癌的疗效信号，把自己做成了进度最快的那一个，阿斯利康的20亿美元支票，为这条路线赢得了一次来自产业界的定价；而JAB-BX600和JAB-BX700的ADC布局，在另一条刚刚被和黄与GSK的交易照亮的新路上，占据了一个并不落后的位置。
冷门赛道的老大，在赛道变热之前，看起来只是一个孤独的异类。但"最热"和"最适合"之间的距离，从来需要用时间来丈量。
验证自己，才会有万丈光芒。加科思选择在冷门里当老大，等的就是光芒照进来的那一天。
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