近些年来的研究发现，天然免疫系统和适应性免疫系统类似，在感染或疫苗接种后能够建立免疫记忆，当再次遭遇病原体时可产生更强的天然免疫应答，增强机体对对同源或异源病原体的防御能力。该过程被定义为训练免疫（trained immunity），也称天然免疫记忆【1】。训练免疫最初在成熟单核细胞与巨噬细胞中被发现，即外周训练免疫。后续研究发现，训练免疫亦可建立于造血及髓系祖细胞，即中枢训练免疫，能够实现免疫基因表型在细胞世代间的克隆性传递【2-4】。已有研究报道，真菌来源的 β ‑葡聚糖或肽聚糖纳米生物制剂可通过诱导髓系细胞建立训练免疫发挥抗肿瘤活性，与免疫检查点阻断疗法联用能够进一步增强抗肿瘤疗效【5-7】，但背后的调控机制并不完全清楚。
训练免疫的建立依赖代谢重编程、表观遗传重塑与转录重编程协同调控。有氧糖酵解、三羧酸（TCA）循环、谷氨酰胺分解、胆固醇代谢以及脂肪酸合成的上调，均与训练免疫的诱导和维持密切相关【8, 9】。夏小俊团队聚焦训练免疫的代谢和表观遗传调控机制研究，在此前分别发现胆固醇代谢的支路代谢产物 24 ( S ) ,25 环氧胆固醇（24 ( S ) ,25EC）激活肝 X 受体（LXR），提升染色质可及性，进而促进天然免疫记忆的形成【10】；以及极光激酶 A（Aurora kinase A）调控细胞内 S ‑腺苷甲硫氨酸（SAM，组蛋白甲基化的核心甲基供体）的代谢稳态，通过重塑 H3K4me3、H3K36me3 组蛋白甲基化修饰，介导天然免疫记忆形成【11】。
组蛋白甲基化修饰处于 " 写入 " 与 " 擦除 " 的动态平衡之中。甲基转移酶负责表观标记写入，去甲基化酶介导标记擦除。该平衡既是维持细胞表观稳态的基础，也是构建长期天然免疫记忆的核心机制。由此引出关键科学问题：细胞核内的表观遗传活动如何感知训练免疫诱导过程中的代谢变化，从而抑制组蛋白的 " 擦除 " 过程，维系持久的天然免疫记忆？
近日，夏小俊团队及合作者在 Science Immunology 上发表题为 Nuclear NAD+ promotes innate immune memory by inhibiting KDM5A-dependent histone demethylation 的研究论文，为回答以上问题提供了一种答案。该研究发现，训练免疫诱导过程中巨噬细胞的细胞核内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD ⁺）水平升高。核内NAD ⁺可直接结合组蛋白去甲基化酶KDM5A并抑制其酶活性，维持训练免疫相关的炎症基因启动子区域H3K4me3修饰水平与染色质可及性，增强细胞对二次刺激的免疫应答。
训练免疫依赖代谢与表观遗传的协同重编程，但亚细胞区域代谢如何在染色质层面调控长期天然免疫记忆，仍有待阐明。作者首先发现，β ‑葡聚糖诱导训练免疫过程中，巨噬细胞细胞核内 NAD ⁺水平显著升高，该过程依赖 NAD ⁺补救合成限速酶烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）以及核定位合成酶烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶 1（NMNAT1）。体内外实验证实，药物抑制或者髓系特异性敲除 NAMPT 会显著损伤 β ‑葡聚糖诱导的训练免疫表型，表现为巨噬细胞二次刺激后促炎因子 TNF ‑ α、IL ‑ 6 分泌明显下降。补充 NAD ⁺前体 β ‑烟酰胺单核苷酸（NMN）能够有效回补 NAMPT 缺陷细胞的训练免疫应答。
机制研究表明，NAMPT/NAD ⁺轴主要不依赖 SIRT 家族去乙酰化酶发挥作用，而是重塑基因组 H3K4me3 表观修饰。此外，NAD ⁺介导的表观调控与糖酵解重编程存在功能解偶联，并不依赖 α ‑ KG、延胡索酸等 JmjC 酶的经典代谢抑制物。生化实验证实，核内 NAD ⁺可以直接结合组蛋白去甲基化酶 KDM5A，抑制其去甲基化酶活性，维持炎症基因启动子区域 H3K4me3 修饰水平与染色质可及性，增强二次刺激下的免疫记忆应答。突变 KDM5A 上 NAD ⁺结合位点，会消除 NAD ⁺对 KDM5A 的抑制效应，直接证明 KDM5A 作为核内 NAD ⁺感受器介导先天免疫记忆的维持。
利用小鼠肿瘤模型，作者发现髓系 NAMPT 缺失会削弱训练免疫介导的抗肿瘤效果，外源补充 NMN 可以恢复 NAMPT 缺陷小鼠以及 NAD ⁺水平衰退的老年小鼠的训练免疫方抗肿瘤效应。多组学结果提示，通过补充 NMN 恢复 NAD+ 水平并不会造成基因组广泛激活，而是优先上调训练免疫相关基因。对人结直肠癌、肺癌单细胞数据分析发现，髓系细胞中 NAMPT 高表达样本富集炎症相关转录特征，对应促炎型抗肿瘤免疫微环境。
细胞核内 NAD+ 通过抑制 KDM5A 酶活性维持 H3K4me3 修饰水平促进训练免疫抗肿瘤的机制模式图。
综上，该研究发现KDM5A能够感知核内NAD ⁺丰度，揭示细胞核内NAD ⁺通过抑制表观标记"擦除"机制维持天然免疫记忆，完善代谢‑表观调控训练免疫的理论，同时提示靶向NAD ⁺代谢在肿瘤、衰老相关免疫干预中的潜在转化价值。
在同期杂志上，天然免疫记忆领域的国际同行专家 Mhlanga 团队也以 "Metabolic licensing of innate immune memory" 为题对该项工作撰写了评述文章，在认可 NAD+ 作为代谢许可信号（而非传统的底物或者辅酶分子功能）来直接抑制 KDM5A 酶活性维持天然免疫记忆的创新性机制之外，也展望了外源补充 NAD+ 或利用 NAD+ 合成酶激动剂恢复体内 NAD+ 正常合成在增强衰老机体抗病毒 / 抗肿瘤免疫和延缓大脑退行性病变方面的转化潜能，并特别强调恢复正常水平而非过量的 NAD+ 是治疗的关键【12】。
中山大学肿瘤防治中心靳焕博士，王子宁副研究员，刘永祥副研究员（现为海南医科大学副研究员），王自峰副研究员为该论文的共同第一作者，中山大学肿瘤防治中心 / 海南医科大学夏小俊研究员为本文的通讯作者。作者特别感谢上海交通大学医学院的童雪梅教授和邹强教授对文稿的建设性意见和支持。
www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.aea5625
制版人：十一
参考文献
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