2026 年 7 月 30 日，北京大学生命科学学院陈建国、郑鹏里、滕俊琳课题组合作在Advanced Science上发表了题为 " ATL2 Recruits TRAK1 to Promote Mitochondrial Transport at ER-Mitochondria Contact Sites" 的研究论文。该研究 揭示了内质网蛋白 ATL2 调控线粒体顺行运输的新机制。ATL2 不仅能特异性招募线粒体转运接头蛋白 TRAK1 至内质网，通过调控 TRAK1 与 MIRO1 的相互作用驱动线粒体运输；还能通过与 MFN2 互作增强内质网–线粒体连接，双重维度协同促进线粒体的顺行性转运。

内质网作为真核细胞内膜性细胞器，通过和其他膜性细胞器形成动态的膜接触位点（membrane contact sites，MCSs）建立功能互作。其中，内质网–线粒体接触位点（endoplasmic reticulum – mitochondria contact sites, ERMCSs）因其独特的结构与功能特性，成为细胞器互作研究的核心模型。虽然已鉴定出部分连接内质网和线粒体的拴链蛋白，但仍然存在一些未知的蛋白参与连接两细胞器。此外，尽管内质网–线粒体接触位点被报道参与调控线粒体的运输，但具体的分子机制有待阐明。

图 1. 内质网和质膜以及细胞器的相互接触位点 1

本研究通过免疫荧光成像、活细胞动态成像、组分分离、免疫透射电镜、邻位连接技术、SPLICS 荧光报告系统以及 CRISPR 敲除细胞系构建等方法，发现内质网蛋白 ATL2 参与调控线粒体顺行性运输和分布（图 2），其缺失还导致内质网和线粒体的连接下降（图 3）。

图 2. ATL2 促进线粒体的顺行性运输正确分布。A-C. ATL2 缺失导致线粒体异常分布。D-E. 其他内质网网络相关蛋白缺失不影响线粒体的分布。F. ATL2 缺失导致线粒体顺行性运输事件下降。

图 3. ATL2 参与维持内质网 - 线粒体连接位点。A-B. 内质网 - 线粒体连接区域检测到 ATL2。C-F. ATL2 缺失导致内质网和线粒体的连接减少。

为揭示 ATL2 调控线粒体运输与分布分子机制，研究团队通过免疫共沉淀、pull-down 以及突变体构建等手段开展深入研究。研究发现，ATL2 能直接结合运输蛋白 TRAK1，缺失 ATL2 会导致内质网膜上的 TRAK1 信号减低，并削弱线粒体转运机器中 TRAK1 与 MIRO1 的复合物组装；体外重建实验则表明，加入 ATL2 可显著促进 TRAK1-MIRO1 的相互作用（图 4）。同时，团队鉴定出 ATL2 可直接招募 MFN2 以维持内质网–线粒体连接，而 MFN2 R94Q 突变体则因与 ATL2 互作减弱而丧失了该结构回补功能。免疫共沉淀实验显示，缺失 MFN2 同样会联动导致 TRAK1-MIRO1 相互作用减弱（图 5）。

图 4. ATL2 促进 TRAK1 和 MIRO1 的相互作用。A-B. ATL2 与 TRAK1 具有直接相互作用。C-D. ATL2 缺失导致内质网上 TRAK1 信号减少。E-F. ATL2 缺失导致 TRAK1 和 MIRO1 的互作减少。G-H. ATL 促进 TRAK1 和 MIRO1 的互作。

图 5. ATL2-MFN2 的互作介导线粒体运输。A-B. ATL2 与 MFN2 互作。C-F. MFN2 R94Q 突变体和 ATL2 的互作减少，且不能回补内质网和线粒体的连接。G-H. MFN2 缺失导致 TRAK1 和 MIRO1 的互作减少。

该工作阐明了内质网膜接触位点调控线粒体运输的新机制，发现内质网蛋白 ATL2 通过促进 TRAK1-MIRO1 复合体组装驱动线粒体转运。同时，鉴定 ATL2-MFN2 为内质网–线粒体互作网络的新枢纽，丰富了细胞器互作图谱。进一步阐明了低氧经泛素化途径调控 ATL2 导致线粒体动态失衡的分子路径，为缺氧相关疾病的诊疗提供了关键潜在靶点。

北京大学生命科学学院陈建国教授、郑鹏里研究员、滕俊琳教授为本文的共同通讯作者。北京大学生科院程怡茹博士为论文第一作者，北京大学生科院柴培远、裴夏雨荷和陈艺文在本研究中做出了重要贡献。该研究得到了国家自然科学基金等项目的支持。

参考文献：

1. Wu, H., Carvalho, P. & Voeltz, G. K. Here, there, and everywhere: the importance of ER membrane contact sites. Science361, eaan5835 ( 2018 ) .