（来源：中国医药报）

转自：中国医药报

□ 杜向阳

据西南证券统计，2025 年全球 CAR-T 细胞疗法市场规模约为 61.2 亿美元，同比增长 32.9%。然而，受制于可及性瓶颈，仍有大量临床需求没有得到满足。在我国，随着阿基仑赛注射液等 5 款国产 CAR-T 细胞疗法在 2025 年被国家医保局纳入商保创新药目录，细胞治疗药物可及性有望进一步提升。

近两年来，国内外企业加速布局体内 CAR-T 领域。公开资料显示，自 2024 年以来，已有包括礼来、阿斯利康、艾伯维、吉利德等跨国药企通过授权引进或并购方式强势切入该赛道。其中，礼来 24 亿美元收购 Orna Therapeutics 的交易，位列该领域交易金额榜首。国内也已有多家药企通过自研、合作、出海等方式布局体内 CAR-T，包括传奇生物、虹信生物、普瑞金生物、石药集团、云顶新耀、科济药业等。其中，普瑞金生物与吉利德子公司 Kite Pharma 就体内 CAR-T 疗法达成的合作开发协议，潜在里程碑付款最高可达 15.2 亿美元。

作用机制与技术路径

体内 CAR-T 被视为下一代 CAR-T，因为其从根本上解决现有 CAR-T 疗法的痛点。区别于传统自体 CAR-T 和通用型 CAR-T，体内 CAR-T 可直接在患者体内完成对 T 细胞的改造，省去成本高昂的 T 细胞离体改造、扩增、运输等一系列工序，能够大幅降低制备成本。同时，T 细胞在人体生理环境中被改造，能够更好地维持干性、避免耗竭，从而具备更持久的抗肿瘤活性；部分设计还可直接改造肿瘤内的浸润 T 细胞，利用其归巢能力突破实体瘤微环境。此外，体内 CAR-T 避免了体外 CAR-T 必需的清淋预处理，可减少患者骨髓抑制和感染风险。

从目标基因递送路径来看，体内 CAR-T 主要通过慢病毒递送基因片段或通过脂质体递送 mRNA。慢病毒递送类似于传统体外 CAR-T，使用搭载 CAR 基因片段的慢病毒作为载体，该 CAR 基因会整合到 T 细胞的基因中，带来持续、长久的蛋白表达和杀伤；脂质体递送类似于 mRNA 疫苗，采用化学合成的脂质体包裹能表达 CAR 蛋白的 mRNA 进行递送，由于 mRNA 不整合到基因中且易降解，CAR-T 细胞一般仅能存在 3 至 7 天。

病毒载体是目前体外 CAR-T 及多数体内 CAR-T 的主流技术选择，其优势在于基因整合能力强、可实现长期稳定表达，使 CAR-T 细胞在体内持久存在并可能形成记忆细胞，从而获得持续的抗肿瘤效果。然而，该路径也伴随插入突变风险、免疫原性导致的重复给药受限，以及规模化生产中复杂的生物工艺和批次间变异问题，这将直接推高制造成本和质量控制难度。

相比之下，脂质体递送依托 mRNA 疫苗研发平台，旨在解决病毒载体的核心痛点。由于 mRNA 不整合至宿主基因组，非病毒载体无插入突变风险，安全性更高。同时，其采用化学合成方式生产，规模化路径更简单、可标准化，成本显著降低。但代价是表达持续时间较短，CAR-T 细胞无法长期存活，通常需要重复给药以维持疗效，这对患者依从性和给药方案设计提出了新的要求。

重点管线研发进展

目前，体内 CAR-T 疗法的在研适应证主要集中在血液肿瘤和自身免疫性疾病，针对实体瘤的管线均处于临床前阶段。

现阶段已披露临床试验数据的体内 CAR-T 疗法数量较少，但整体临床数据显示该类疗法具备可靠的缓解潜力。其中，阿斯利康的 ESO-T01 的完全缓解率达到 50%，Kelonia 公司的 KLN-1010 的微小残留病灶阴性率达 100%。但不同产品的毒性谱差异明显：KLN-1010 的细胞因子释放综合征（CRS）控制优异（均 <3 级），而 ESO-T01 的 3 级 CRS 发生率高达 60%。就现有早期数据而言，体内 CAR-T 的疗效与安全性仍需更多临床试验数据进一步验证。

传奇生物：LB2501

LB2501 是传奇生物自主研发的靶向 CD19/CD20 双靶点的体内 CAR-T 疗法，开发用于治疗复发或难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）。该产品基于传奇生物 TaVecTM 慢病毒载体平台开发，旨在通过单次静脉输注，在患者体内直接生成 CAR-T 细胞。

今年 6 月，传奇生物公布了 LB2501 的Ⅰ期临床试验初步数据。该试验共入组 12 例既往治疗中位线数为 3 线的 R/R B-NHL 患者，中位年龄为 58.5 岁，其中 58.3% 的患者对最近一次治疗耐药。患者被分布在 DL1（n=6）和 DL2（n=6）两个剂量水平组。在较高剂量水平的 DL2 组，患者客观缓解率达到 100%，完全缓解率达到 83.3%。此外，LB2501 还展现出良好的安全性特征，未报告剂量限制性毒性、严重不良事件、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或死亡事件。

阿斯利康：ESO-T01

2025 年 7 月，《柳叶刀》期刊发表题为 "Invivo B-cell maturation antigen CAR T-cell therapy for relapsed or refractory multiple myeloma" 的研究文章，首次报告了 EsoBiot ec（2025 年 5 月被阿斯利康以 10 亿美元收购）与普瑞金生物联合开发的体内 CAR-T 疗法 ESO-T01 在 4 例复发 / 难治性多发性骨髓瘤患者中的完整临床数据，为慢病毒介导的体内 CAR-T 技术临床转化提供了关键验证。这是一项正在进行的单臂、剂量递增Ⅰ期临床试验，旨在评估 ESO-T01 的安全性、耐受性及初步疗效。4 名复发 / 难治性多发性骨髓瘤患者接受了最低剂量（2 × 108 TU）的 ESO-T01 治疗。研究数据显示，患者 1 在 2 个月时达到严格完全缓解（sCR），髓内及髓外病灶完全消退；患者 2 在 28 天时达到 sCR，病灶完全消退；患者 3 和患者 4 获得部分缓解，28 天时肿瘤负荷缩小，骨髓微小残留病灶阴性。2 个月随访时，患者 3 血清蛋白电泳及游离轻链浓度恢复正常，患者 4 指标进一步下降。

作为全球首个报告体内 CAR-T 治疗多发性骨髓瘤的临床研究，ESO-T01 展现了显著的短期疗效和良好的安全性。其起始剂量远低于非人灵长类耐受剂量，且药代动力学参数与已上市 CAR-T 产品（如 Idecabtagene vicleucel 和 Ciltacabtagene autoleucel）相当，提示其可能具备更优的临床转化潜力。

Kelonia：KLN-1010

美国生物技术公司 Kelonia 在 2025 年美国血液学会 ( ASH ) 年会上公布了其研发的 KLN-1010 管线Ⅰ期临床试验首批结果。作为一款体内 CAR-T 细胞疗法，KLN-1010 无须单采制备流程，可在人体内部直接生成抗 B 细胞成熟抗原（BCMA）的 CAR-T 细胞，专门用于治疗复发 / 难治性多发性骨髓瘤。该临床试验名为 inMMyCAR，于 2025 年 8 月完成首例患者给药，仅时隔 3 个多月便迎来首批临床试验结果的正式披露。

Kelonia 披露的摘要聚焦首批 3 名受试患者的疗效和安全性：治疗后 1 个月，所有患者均达到微小残留病灶阴性标准，其中随访时间最长的首例患者，微小残留病灶阴性状态持续至治疗后 3 个月。依据国际骨髓瘤工作组（IMWG）评估标准，3 名患者治疗 1 个月时均实现部分缓解，且截至结果披露时均维持缓解状态，无复发情况出现。

在安全性方面，3 名患者均出现治疗相关不良事件，主要集中在药物输注阶段和 CAR-T 细胞扩增阶段。在输注相关反应方面，2 名患者在输注后 30 至 60 分钟内出现症状，且均在 6 至 48 小时内缓解；鉴于首例患者出现该反应，后续 2 名患者均预防性使用了托珠单抗，有效保障了治疗安全。在 CAR-T 细胞扩增期间，2 名患者出现 2 级 CRS，但未观察到 ICANS，也无帕金森病、颅神经麻痹等迟发性神经毒性反应。血液学毒性方面，仅 1 名患者在治疗第 15 天出现持续 1 天的 3 级贫血，另 1 名患者在第 1 天和第 15 天出现 3 至 4 级中性粒细胞减少；整个治疗首月，无患者出现≥ 3 级血小板减少、≥ 3 级血液毒性及治疗引发的感染，安全性整体可控。

虹信生物：HN2301

2025 年 9 月，虹信生物在《新英格兰医学杂志》上公布了其基于 mRNA-LNP 的体内 CAR-T 候选药物 HN2301 在治疗系统性红斑狼疮（SLE）患者中的临床研究数据，标志着 mRNA-LNP 路径的体内 CAR-T 正式进入临床验证阶段。该研究纳入了 5 例难治性 SLE 患者，接受 2mg 或 4mg 的 HN2301 治疗。在首次接受 HN2301 治疗前一周内，所有患者均停用了免疫抑制药物。研究结果显示，输注 HN2301 后 6 小时，患者外周血中即可检测到 CAR-T 细胞，CAR-T 细胞及其 mRNA 水平均在每次输注后约 6 小时达到峰值，并在 2 至 3 天内恢复至基线水平。伴随体内 CAR-T 达峰，患者外周血 B 细胞数量出现显著下降，其中 4mg 剂量组在首次给药后 6 小时内实现外周血 B 细胞完全清除，这一效应可持续 7 至 10 天。所有患者的 SLE 疾病活动评分（SLEDAI-2000）在 3 个月随访时均下降，其中 4 号患者的疾病缓解最明显且最持久。部分患者出现抗核小体抗体与抗双链 DNA 抗体水平下降。

值得注意的是，在这项临床研究中，HN2301 通过快速清除 B 细胞，显著改善了患者关节炎、血管炎等症状，但对狼疮肾炎所致的蛋白尿改善不明显。从整体趋势来看，疗效与剂量呈一定正相关，4mg 组可缓解症状、降低疾病活动度，而低剂量组疗效有限。在安全性方面，未观察到 3 级或 4 级 CRS，也未出现 ICANS 事件。该研究初步证明了基于靶向 LNP 的体内 CAR-T 治疗 SLE 的可行性，但疗效的持久性及给药方案仍需进一步研究确认。

嘉晨西海：JCXH-213

今年 4 月，嘉晨西海公布其创新型体内 CAR-T 候选药物 JCXH-213 的最新临床数据：在第一例系统性硬化症患者中实现外周血与淋巴结组织的彻底 B 细胞清除。JCXH-213 依托嘉晨西海自主研发的主动靶向脂质纳米颗粒（tLCNP）递送平台，通过化学偶联该公司独有的 CD8 纳米抗体，实现对 CD8+T 细胞的高效特异性转染。此外，tLCNP 表现出良好的脾脏趋向性，并可高效转染初始态 T 细胞。

在这项正在进行的临床研究中，首例系统性硬化症患者接受低剂量 JCXH-213 给药。单次给药后患者外周血 B 细胞计数即降至检测不到的水平，并在两周的给药期内以及停药后至少 15 天内维持完全阴性。此外，患者给药结束当日的自身抗体水平亦开始呈现下降趋势。尤为关键的是，组织活检结果证实，患者淋巴结组织（自身反应性 B 细胞的重要储存库）中的 B 细胞被彻底清除，表明嘉晨西海的主动靶向 tLCNP 平台可高效将编码 CAR 分子的 mRNA 递送至 T 细胞，使被转染后的阳性 T 细胞主动寻找靶目标并清除外周血及深层组织和器官内的 B 细胞。

作为下一代 CAR-T 技术的核心发展方向，体内 CAR-T 因其易于规模化生产和可标准化制备的潜力，吸引了业内广泛关注。然而，当前该赛道的市场热度快于临床数据的产生速度，多数管线仍处于Ⅰ / Ⅱ期临床试验阶段。未来，随着递送技术的发展、临床研究的逐步深入，体内 CAR-T 技术有望推动细胞治疗从 " 个性化定制 " 迈向 " 通用化可及 " 的新时代。

（作者单位：西南证券）