他因诺奖和搭档至死决裂，却把救命专利卖了1美元

在 1 型糖尿病被视为绝症的至暗时刻，一位名不见经传的退伍军医凭借 " 外行 " 的直觉与执着，挑战当时的医学共识。他与三人组成团队，合力破解糖代谢的重大谜题，成功提取并纯化出 " 救命神药 " 胰岛素。

这项火速斩获诺贝尔奖的伟大发现，也将团队卷入了名利漩涡，四位缔造者因功绩归属陷入终生未解的裂痕。然而在巨额财富诱惑面前，他们却将这项拯救千百万生命的专利，以 1 美元的价格转让。

撰文 | 郑超（中国科学院上海有机化学研究所研究员）

胰岛素不属于我，它属于全世界。

弗雷德里克 · 格兰特 · 班廷

消渴顽疾：挑战绝症的漫长征途

糖尿病作为一种常见代谢疾病古已有之，中医称作 " 消渴症 "。此名充分概括了病人口渴多饮、多尿消瘦的症状。《黄帝内经》云 " 有病口甘者……转为消渴 "。汉代辞赋家司马相如是中国史书上明确记载的第一位患消渴症的名人。据《史记 · 司马相如列传》记载：" 相如口吃而善著书，常有消渴疾。" 他称病闲居、不慕官爵，与卓文君私订终身、相守白头。由此衍生出 " 相如病渴 " 的典故，为后世文人频繁引用，以表达求仕不得、怀才不遇的精神焦渴。

在英语医学文献中，糖尿病名为 diabetes mellitus。其中 diabetes 源自希腊语 διαβήτης，指 " 液体（尿）从身体里流过 "；mellitus 是拉丁语形容词，意为 " 像蜂蜜一样 "。带甜味的尿液是糖尿病最直观的临床表现，提示病人体内糖类代谢的失衡。细胞无法有效吸收和利用葡萄糖，使其在血液中异常累积，最终大量葡萄糖随尿液排出。现代医学已经证明，人体调节血糖浓度的核心是一种名为胰岛素的多肽类激素。胰岛素与肌肉、脂肪、肝脏等处细胞膜上的受体结合，启动细胞内部的信号通路，促进细胞对血液中葡萄糖的摄取、利用和储存，同时使血糖浓度降低至适当水平。胰岛素的缺乏是引发糖尿病的直接原因。根据造成胰岛素缺乏的不同机制，糖尿病可分为两类（1 型和 2 型）。2 型糖尿病源于外周组织的胰岛素抵抗，使身体正常分泌的胰岛素不足以维持血糖水平（胰岛素相对缺乏）。2 型糖尿病起病隐匿，常见于中老年人、肥胖人群，与不良生活方式和遗传因素有关。而 1 型糖尿病本质上是一种自身免疫性疾病。严重时胰岛 β 细胞被免疫系统破坏殆尽，胰岛素分泌几近枯竭（胰岛素绝对缺乏），糖类代谢完全崩溃。1 型糖尿病多发于青少年，发病急、病程快。未经治疗的终末期病人，因为机体被迫依靠脂肪和肌肉供能，会呈现极度的消瘦。脂肪分解产生大量的酮体，引发酸中毒（病人此时连呼气都带有丙酮的气味），最终死于循环衰竭。千百年来，1 型糖尿病夺走了无数青壮年甚至儿童的生命，曾是一种令人闻之色变的绝症。

尽管对糖尿病的发病原因并不了解，19 世纪的欧洲医学界仍然为医治糖尿病人付出了艰苦的努力。其中最具影响力的，是两种针锋相对的 " 食疗 " 方案。其一为高糖饮食：既然患者从尿液中流失了大量的糖分，就应当通过饮食弥补。然而事与愿违，高糖饮食加重了代谢负担，势必加速病情的恶化。其二为 " 饥饿疗法 "：假如把糖尿视为机体的 " 主动选择 "，则不妨顺势而为，减少患者的糖分摄入，以蛋白和脂类代替。这样虽然能暂时地维持血糖水平，可是终究无法改变患者不能有效获取能量的窘境，难以使病情逆转。在挑战糖尿病的漫长征途中，病人和医生们都在等待一个由黑暗走向光明的转折。而这个转折，以一种意外的方式于 1889 年在斯特拉斯堡（当时属于德意志帝国）来临了。

图 1. 左：奥斯卡 · 闵可夫斯基（1858 – 1931）；右：冯 · 梅林（1849 – 1908） | 图片来源：维基百科

斯特拉斯堡大学医学院有一位名为奥斯卡 · 闵可夫斯基（O. Minkowski）的年轻研究助理，一年前才随他的导师瑙宁（B. Naunyn）从普鲁士柯尼斯堡大学来到斯特拉斯堡工作（奥斯卡的胞弟赫尔曼 · 闵可夫斯基后来成为著名的数学家，是 " 四维时空 " 概念的提出者，在瑞士苏黎世联邦理工学院担任过爱因斯坦的数学老师）。闵可夫斯基和同事冯 · 梅林（J. von Mering）共同探讨了一个有趣的问题：胰腺是否在动物的脂肪代谢中扮演重要角色？闵可夫斯基提出，可以通过手术切除狗的胰腺，以此观察可能的答案。闵可夫斯基具备极为精湛的手术技巧，他在冯 · 梅林的协助下完成了多例狗胰腺完全切除术。令人意想不到的是，未及观察脂肪代谢的变化情况，这些胰腺缺失的狗迅速表现出多尿症状。虽然它们已受过如厕训练，却不受控制地在实验室的地板上随处排尿。出于职业敏感，闵可夫斯基检测了这些尿液中的葡萄糖含量：一只重 16 千克的去胰腺狗一天可排出 1 升含糖量 6%~8% 的尿液。如果给狗喂食葡萄糖，其尿液含糖量可升至 13%。伴随出现的还有大量进食却日渐消瘦乏力、血糖水平大幅升高、肝脏和肌肉组织中糖原含量异常下降，以及酮尿等症状，直至数周后死亡。显然，切除胰腺让狗患上了糖尿病！

在此之前，胰腺一般被视为单纯的消化腺，通过胰管向十二指肠分泌消化液，将蛋白质、脂肪和糖分解为可被肠道吸收的小分子。但是闵可夫斯基和冯 · 梅林的研究揭示了胰腺承担的另一项重要生理功能——调节机体的糖类代谢。为了进一步证实这个结论，闵可夫斯基又进行了多例狗的自身胰腺移植实验：首先切除狗的大部分胰腺，只保留一小块仍然有完整血液供应的胰腺组织，并把它移植到狗的腹壁皮下。此时胰腺产生的消化液已无法派上用场，但是狗并没有出现糖尿病症状。只有当这块残余胰腺组织被切除之后，糖尿病方才发生。这就充分证实了胰腺分泌消化液和调控糖类代谢的功能彼此独立。

闵可夫斯基和冯 · 梅林的工作把糖尿病与胰腺功能失常关联起来，为治疗糖尿病的努力指明了正确方向。为了纪念这一开创性贡献，欧洲糖尿病研究协会于 1966 年起设立了闵可夫斯基奖，专门奖励在糖尿病领域取得杰出成就的年轻科学家。

图 2. 闵可夫斯基和冯 · 梅林合著的论文《胰腺切除后的糖尿病》首页 | 图片来源：Arch. Exp. Path. Pharm.1890, 26, 371.

19 世纪末至 20 世纪初，生理医学领域经历了一场伟大的变革，即 " 内分泌 " 理论的确立。人们逐渐认识到，人体内各项生理过程不仅受到神经系统的支配，还与一类神秘的化学物质（激素）密不可分。这些由无导管腺体分泌的化学信使经血液运输，能够精准地远程调控靶器官功能。而特定激素的缺乏，正是导致某些严重疾病的原因。19 世纪 80 年代，瑞士医生科赫尔（E. T. Kocher，1909 年诺贝尔生理学或医学奖获得者）在大量甲状腺切除术后的随访中，发现患者极易出现黏液性水肿症状。1891 年，英国医生穆雷（G. R. Murray）给黏液性水肿病人注射羊的甲状腺提取物，取得了显著疗效。1894 年，英国医生奥利弗（G. Oliver）和生理学家谢弗（E. A. Sch ä fer）将羊的肾上腺髓质提取物注射至狗体内，清晰记录到狗心率加快和血压升高的过程。1901 年，日本化学家高峰让吉（J. Takamine）从牛的肾上腺中成功分离纯化出肾上腺素。这种结构明确的小分子化合物随即被广泛用于治疗过敏性休克、哮喘和心脏骤停。关于甲状腺素和肾上腺素的研究共同奠定了 " 激素替代疗法 " 的基础：使用内分泌器官的提取物，甚至仅是其中某一种有效成分，便可治疗由于该器官功能异常而引发的疾病！

在这样的背景下，人们自然会联想到糖类代谢也可能受到某种激素的调节。然而，闵可夫斯基和冯 · 梅林的工作仅从逻辑上将胰腺与糖尿病联系在一起，要确证胰腺的内分泌功能，还必须有可靠的解剖学基础。早在 1869 年，德国医学生朗格汉斯（P. Langerhans）在博士论文中描述了胰腺中除消化腺泡之外，还存在着一些形态不同的小细胞团。1893 年，法国病理学家拉盖斯（É . Laguesse）将其命名为 " 朗格汉斯岛 "（即胰岛），并猜测这些没有导管、却富含毛细血管的结构可能就是胰腺分泌某种激素的部分。1901 年，美国医生奥佩（E. L. Opie）通过系统性尸检发现，糖尿病患者常伴随胰岛细胞的特异性损伤，终于在病理学层面明确了胰岛与糖尿病之间的关联。基于上述发现，谢弗与比利时生理学家德•梅耶（J. de Meyer）分别独立提出一项假说：胰岛细胞能够分泌一种调节糖类代谢的激素。缺乏这种激素是诱发糖尿病的直接原因。这种尚未谋面的假想激素被命名为 insulin（源自拉丁语 insula，意为 " 岛 "），中文译作——胰岛素。

石破天惊：跨界拓荒与名利漩涡

事实上，从动物胰腺中提取治疗糖尿病有效成分的探索，远早于谢弗提出胰岛素假说。据估计，在 1920 年代之前至少有四百人进行过此类尝试，其中最接近成功的是德国医生祖尔泽（G. L. Z ü lzer）。在 1905 至 1908 年间，祖尔泽获取了多种动物的胰腺提取物，利用它们使八名糖尿病患者的症状得到一定程度的改善。祖尔泽将这种胰腺提取物称作 Acomatol（意为 " 抗糖尿病昏迷制剂 "），并得到德国、英国和美国的专利授权。然而，Acomatol 从未作为药物进入临床使用，这不仅是由于它的性质极不稳定、剂量难以控制，更因为它总是引发高热、呕吐和肌肉强直等严重的毒性反应。造成这种现象的原因，在于普通乙醇萃取法所制成的动物胰腺提取物中含有大量的杂蛋白，这些异源蛋白进入患者血液循环后会造成强烈的过敏样反应和炎症反应。另一方面，胰腺本身能分泌大量的消化酶，这些酶不但可能破坏提取物的有效成分（虽然当时并不知道胰岛素是一种简单的蛋白质），在血液中还会降解血浆蛋白、破坏血管组织，从而表现出显著的化学毒性。因此，尽管有甲状腺和肾上腺研究的珠玉在前，1920 年代的糖类代谢专家们普遍认为，将激素替代疗法用于治疗糖尿病是不切实际的。

图 3. 1923 年诺贝尔生理学或医学奖获得者。左：弗雷德里克 · 班廷（1891~1941）；右：约翰 · 麦克劳德（1876~1935） | 图片来源：维基百科

科学史一再证明，突破学术共同体的思维禁忌，经常依赖 " 外行 " 的另辟蹊径。而这位糖类代谢和胰腺生理学外行，名叫班廷（F. G. Banting）。他原是加拿大皇家陆军医疗队的一名军医，一战后从欧洲退伍回国，1920 年在安大略省经营一家私人外科诊所。为缓解经济拮据，他在西安大略大学兼职讲授解剖学课程。10 月底，在准备有关糖类代谢的内容时，班廷读到美国医学教授巴伦（M. Barron）新发表的论文。文中描述了一位患胰腺结石的死者的尸检结果：结石完全阻塞了胰管，导致腺泡萎缩，但是胰岛基本完好，死者生前并未患糖尿病。这点燃了班廷的灵感，他写道：" 结扎狗的胰管，令腺泡萎缩，只留下胰岛，再提取胰岛分泌物，可用于治疗糖尿病 "。经人介绍，班廷登门拜访了多伦多大学生理学系主任麦克劳德（J. J. R. Macleod），希望他能够提供必要资源，帮助自己实现这个疯狂的计划。麦克劳德是当时公认的研究糖类代谢的权威，即将出任美国生理学会主席。他熟知前人尝试获取胰腺提取物的历史，并不觉得眼前这个年轻人的想法有多么靠谱。但是，麦克劳德还是同意让班廷在来年暑假使用生理学系空闲的实验室，并提供 10 只实验用狗。生理学系即将毕业的本科生贝斯特（C. H. Best）通过掷硬币的方式被选为班廷的助手。

图 4.（上左）班廷首次在笔记本上记录的实验设想（1920 年 10 月 31 日）。（上中）班廷（右）、贝斯特和一只实验用狗（约摄于 1921 年 8 月）。（上右）科利普在一封信中描述了纯化胰腺提取物的突破（1922 年 1 月 25 日）。（下左）莱纳德 · 汤普森在接受胰腺提取物治疗前后的尿糖变化情况（1922 年 1 月 6 日至 2 月 18 日）。（下右）第一位被胰岛素挽救的糖尿病患者莱纳德 · 汤普森（约摄于 1930 年）。 | 图片来源：参考文献 [ 12 ]

1921 年 5 月，学习了基本的手术技巧和测定血糖 / 尿糖的方法后，在极端艰苦的条件下，两个毫无经验的年轻人开始了一场伟大的冒险。他们需要将一部分狗的胰管结扎，八至十周后取出腺泡萎缩的胰腺制成提取物；同时完全摘除另一部分狗的胰腺，待其患上糖尿病后注射萎缩胰腺提取物，记录血糖和尿糖的变化情况。由于手术技术复杂，加之动物护理困难，麦克劳德提供的实验用狗很快因为手术失败和并发症大量死亡。班廷和贝斯特不得不到周边农场甚至多伦多街头自费买狗维持实验。直到 7 月底，实验终于迎来了转机。一只编号 410 的糖尿病狗在注射提取物后，其血糖和尿糖水平显著降低。根据后人对班廷和贝斯特原始记录的研究，他们在 1921 年夏天至少完成了 75 次萎缩胰腺提取物的注射，其中有 42 次取得了良好的结果。

9 月，麦克劳德从苏格兰返回多伦多。他认可了班廷和贝斯特工作的价值，并建议他们完善对照实验、改良提取方法，特别是用乙醇制备提取物（班廷和贝斯特初期是用盐水煮沸或者浸渍的方式制备提取物的），使得研究进度明显加快。为了解决萎缩胰腺供应不足的问题，班廷把目光投向了牲畜养殖场。这是因为新生动物并不具备完整的消化功能，但一定能调控自身的糖类代谢。于是养殖场中无用的胎牛 [ 1 ] 成为 " 萎缩 " 胰腺的完美供体。为了提高提取物的纯化水平，建立检测提取物活力的科学方法，麦克劳德邀请阿尔伯塔大学的生物化学家科利普（J. B. Collip，当时正在多伦多大学进行学术休假）加入研究。科利普很快发现，用乙醇分级沉淀法可以提升胰腺提取物的纯度。令人惊讶的是，只要提取方法得当，甚至不需要胰腺外分泌部 " 萎缩 "，使用新鲜的完整动物胰腺就能获得有用的提取物。1921 年底，一只编号 33、昵称 Marjorie 的糖尿病狗，依靠注射胰腺提取物存活了超过 70 天！同时，科利普发明了利用兔子检测提取物活力的方法（向健康的兔子注射胰腺提取物，使其血糖降低直至抽搐），避免了手术诱导狗患糖尿病的繁琐过程。多项令人欣喜的进展将胰腺提取物的临床实验推上了日程。

1922 年 1 月，多伦多总医院收治的糖尿病患者莱纳德 · 汤普森被确定为第一次临床实验的对象。汤普森时年 14 岁，确诊糖尿病已有两年半。他身高 180 厘米，体重却不足 30 千克，已处于濒死状态。11 日，医生向汤普森注射了由班廷和贝斯特提供的胰腺提取物（双侧臀部各注射 7.5 毫升），但是实验并未成功：患者的血糖没有明显下降，却出现了发热和注射部位脓肿等不良反应。科利普在接下来的两周进一步优化了纯化工艺（调整乙醇浓度、pH 值、温度和浓缩方法等），成功制备了高纯度提取物。23 日，医生向汤普森注射了两针共 25 毫升高纯提取物。他的血糖水平（换算为目前通用的单位毫摩尔 / 升）从 28.9 降至 6.7，尿糖完全转阴。汤普森很快从昏迷中苏醒，并能和医生对话。两天后，他甚至能下床缓慢行走和自主进食。那一刻，" 妙手回春 "" 起死回生 " 不再是传奇故事中的夸张词藻，而是多伦多总医院病房中真实发生的医学奇迹 [ 2 ] ！

5 月 3 日，麦克劳德等人公开报告了胰岛素临床实验的结果。这一突破立刻在医学界与全社会引发巨大轰动，收获了广泛赞誉。然而，研究团队内部的猜疑和矛盾却早已酝酿、累积甚至公开化了。班廷一直对麦克劳德在早期没能给予研究工作足够的支持耿耿于怀，更在成功的曙光出现后担心他利用自己的学术地位独占成果 [ 3 ] 。麦克劳德则从心底轻视班廷的粗糙和鲁莽，认为他算不上一名合格的研究者。科利普出于对班廷和贝斯特的不信任，拒绝将提取物的最终纯化方法分享给他们。而多伦多大学更担心科利普把关键的提纯技术带回阿尔伯塔大学…… 1923 年，诺贝尔奖委员会将当年的生理学或医学奖颁给班廷和麦克劳德，奖励他们 " 发现了胰岛素 "。班廷对此极为不满，曾扬言拒绝领奖，他把自己奖金的一半分给贝斯特。麦克劳德也把他的一半奖金分给科利普。此后班廷和麦克劳德彻底决裂，他们四人甚至没有留下一张合影。

图 5.（左）1923 年 8 月，班廷登上了美国《时代》周刊的封面。（右）加拿大历史学家迈克尔 · 布利斯所著《胰岛素的发现》一书的封面，上有班廷、贝斯特、科利普和麦克劳德四人的签名。

1922 年 6 月，班廷、贝斯特和科利普申请了 " 胰岛素的制备方法 " 的专利，随后以每人一美元的象征性价格将其转让给多伦多大学。1923 年，多伦多大学与美国礼来公司（Eli Lilly and Company）签署协议，授权该公司生产和销售胰岛素制剂。1 型糖尿病无药可医的历史就此画上了句号，千百万患者的生命得以延续。而共同铸就了胰岛素伟大发现的四位主要当事人，彼此的隔阂、矛盾甚至仇恨终其一生没能化解。不过，他们都没有用胰岛素牟利，在最重要的关口守住了初心，从名利场的漩涡中全身而退。

二战爆发后，班廷重新应征入伍，开展军事医学研究。1941 年 2 月 20 日，班廷前往英国执行任务，所乘飞机在纽芬兰失事，他因重伤不治殉职，年仅 49 岁。

注释

[ 1 ] 养殖场通常在屠宰前进行配种，使待宰的母牛怀孕而更易增重。这样养殖场会产生很多无用的胎牛。班廷出生于农场主家庭，对牲畜养殖非常熟悉。

[ 2 ] 汤普森活了 27 岁，1935 年死于肺炎。

[ 3 ] 一个直接的导火索发生在 1921 年底的美国生理学会会议上，这是班廷第一次面对同行专家报告胰岛素研究的进展。由于 " 听众的威望 "，班廷紧张得说不出话来。作为会场的主持人，麦克劳德主动接替班廷，从容完成了演讲。按较中性的解释，麦克劳德是在 " 救场 "；但是班廷把这理解为麦克劳德在当众抢夺胰岛素研究的解释权。

封面图说明：科学之外，班廷也是一位业余画家，与加拿大 " 七人画派 " 的 A. Y. 杰克逊交好。他的画作题材以风景为主，极少描绘自己的科学工作。本文封面图名为 "The Lab"，是班廷唯一已知的、以他发现胰岛素的实验室为题材的画作。（画作已进入公有领域，图片来源：Heffel Fine Art Auction House）

参考文献

[ 1 ] F. Sanger, The chemistry of insulin. Nobel Lecture, 1958.

[ 2 ] D. C. Hodgkin, The X-ray analysis of complicated molecules. Nobel Lecture, 1964.

[ 3 ] V. K. McElheny, Science1966, 153, 281.

[ 4 ] Editorial of JAMA1968, 204, 1188.

[ 5 ] D. C. Hodgkin, Diabetes1972, 21, 1131.

[ 6 ] F. Sanger, Annu. Rev. Biochem.1988, 57, 1.

[ 7 ] R. Luft, Diabetologia1989, 32, 399.

[ 8 ] G. G. Brownlee, Biogr. Mems Fell. R. Soc.2015, 61, 437.

[ 9 ] F. W. Lichtenthaler, Eur. J. Org. Chem.2002, 4095.

[ 10 ] A. O. W. Stretton, Genetics2002, 162, 527.

[ 11 ] A. de Leiva ‑ Hidalgo, A. de Leiva ‑ P é rez, Acta Diabetologica2023, 60, 163.