舒易来教授领衔全球首个先天性耳聋基因治疗临床试验，团队研发出的耳聋基因治疗药物，以双载体拆分递送策略攻克大基因递送的世界难题，让 OTOF 基因致聋患者重获自然听力和言语。

因一系列贡献，舒易来教授获第七届泰山奖 " 勤子 " 青年临床研究奖。

撰文 | 凌骏

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授的童年记忆里，身边总会有几个聋哑孩子，他们听不见，也说不出话。

直到考入医学院、进入耳鼻喉科实习，他才第一次系统接触 " 先天性耳聋 "，明白那些沉默的面孔背后，很多都是同一病因——基因缺陷。

彼时患儿家庭辗转求医，换来的常是同一个结论：无药可治。带着 " 让基因缺陷的孩子重新听见 " 的念头，舒易来在复旦大学上海医学院攻读研究生后，又远赴哈佛大学医学院，师从全球耳聋基因治疗领域的顶尖专家。

回国后，他一头扎进这道难题，历经近十年，攻克了将健康基因安全递送进内耳的核心技术。2022 年 12 月，团队完成全球首例先天性耳聋基因治疗手术；2024 年，相关临床研究登上《柳叶刀》封面导读，轰动全球耳聋治疗领域。

因这项开创性工作，舒易来教授荣获第七届泰山奖 " 勤子 " 青年临床研究奖。他说：" 这是对我们科研工作者的认可，也让我们更静下心来，去做探索、做创新。"

没有答案的年代

曾经，舒易来的门诊，常常只能带给患者家庭失望的答复。

无数家长带着患儿辗转于各大医院，病历袋越积越厚，得到的答案却高度局限：没有药物，没有根治办法，能做的只是佩戴助听器，或者植入人工耳蜗。

这份诊断背后，是整个家庭难以承受的重压，舒易来太清楚了——孩子听不见、不会说话，很难真正融入社会。即便是戴上了助听器，体外装置带来的异样目光，也会让患者背负沉重的病耻感。

舒易来向 " 医学界 " 介绍，听力障碍其实是一种高发疾病，全球约 20% 的人存在不同程度的听力损伤。这个庞大的群体里，不只有先天性患者，也包括大量听力衰退的老人。

对于先天性耳聋的孩子而言，疾病的根源大多数在于基因缺陷。舒易来介绍，目前已发现超 200 种与听力损失相关的基因，但过往临床干预始终停留在 " 功能补偿 " 层面——助听器放大声音，人工耳蜗替代受损的听觉结构，却没有一种手段，能从病因本身入手，让耳朵重新恢复自然听觉。

面对家长一次次的追问，舒易来能给出的答案始终有限——这份难以释怀的职业无力感，成为他投身耳聋基因治疗研究的最初动因。

在他看来，医生的完整使命应当形成闭环：从临床发掘病痛难题，依托科研寻找解决方案，最终落地临床造福患者。这份朴素的行医理念，奠定了他多年科研临床工作的底色。

他不满足于当下有限的诊疗手段，一心想要改变无数家庭 " 无药可治 " 的局面。带着这样的念头，基于在复旦大学上海医学院的基础知识，2010 年前后，舒易来远赴美国哈佛大学医学院求学，与国际耳聋基因治疗领域的专家深造并开展研究。

那几年的训练，比他此前经历的任何阶段都要严格。高强度的实验节奏，和一群站在学科最前沿的学者共事，让他不断刷新自己对这个领域的认知边界。

多年以后回望，舒易来认为，那段经历给他带来的，不只是技术和方法，更是一种眼界上的打开：原来一个基础发现，真的有可能走完全程，最终转化为患者身上看得见的疗效。

恰逢生物医学技术迎来变革节点，2012 年 CRISPR/Cas9 基因编辑技术问世。舒易来与基因编辑领域的顶尖学者展开合作，首次在动物上证实了基因编辑能在活体内耳细胞中起效，2014 年，相关成果发表于《自然 · 生物技术》。

同年，学成之后的舒易来回到复旦大学附属眼耳鼻喉科医院，把在哈佛积累的训练和眼界，带回临床和科研一线。

攻克先天性耳聋是舒易来的目标，但此时，摆在他面前的是一道选择题：基因治疗主要有 " 基因替代 " 和 " 基因编辑 " 两条路径：前者适合基因缺失、功能丧失型的隐性遗传病，补一个正常基因进去即可。后者更适合显性遗传的突变，需要精准修正致病位点。

而在两百多个已知的致病基因里，OTOF 基因缺陷引发的耳聋危害大，大部分引起严重的先天聋哑：存在基因功能缺失，但内耳听觉结构完整无损。基于这一特性，舒易来团队将 OTOF 基因替代疗法定为回国后的攻坚方向之一。

然而，真正的挑战才刚刚开始——怎么把一个完整的基因，安全、精准地送入人体最深处那个只有黄豆大小的器官里，这在当时，还是一个没有人解开过的世界级难题。

舒易来为患儿开展耳部检查

多学科攻坚

内耳深处的毛细胞是听觉感知核心，负责捕捉声波振动，并将信号传递给听神经、输送至大脑。

在这一过程中，OTOF 基因编码的 otoferlin 蛋白，是负责最后一步 " 信号传递 " 的关键角色。一旦它发生突变，即便其他结构完好无损，耳朵也没办法把感受到的振动，变成能被听神经接收的信号。

" 这也是为什么，对于这类病因的患儿来说，只要把一个正常的 OTOF 转基因补回去，理论上就有希望恢复听力。" 舒易来说。

但问题在于，OTOF 编码序列 " 太大了 "。要把 OTOF 编码序列送进人体细胞，需要借助一种 " 运输车 "AAV（腺相关病毒）载体，它像一个被掏空内芯、只剩外壳的搬运工，专门用来运送基因。可 OTOF 基因的编码序列太长，它装不下。

面对这一难题，舒易来团队尝试了多种解决方案，却始终无法突破载体容量的限制。经过反复思考，一个新的策略逐渐浮现：既然一辆车装不下，那能不能把基因拆成两半，分别装进两个 AAV 载体？等到送进细胞后，再让它们重新拼接成一条完整的基因。

这一设想看似简单，真正实现却面临诸多挑战。从哪个位置把转基因 " 一分为二 "，才能保证拆开之后，还能在体内细胞被准确地重新组装、正常表达，这中间有很大的试错空间。团队先在分子生物学层面反复验证拆分和拼接的可行性，再推进到动物模型，最后才走到人体。

技术难题也远不止一个。" 基因造出来了，我们还要解决‘怎么送进去’的问题。"

舒易来介绍，人类内耳的位置很深，周围包裹着骨质结构，需要一套极其精确的设备才能完成注射。同时，基因给药的剂量又小得惊人——几十微升，大约一滴药的量。

当时，全世界都没有针对内耳的精准注射设备可供参考，舒易来团队索性自己动手从头研发。每一个参数，都依据人体内耳的解剖结构反复设计、验证、优化，最终做出了这套微创递送装备，让极其微量的基因药物，能被精准送达耳蜗深处。

" 这套研发工作，也从来不是一个人、一个学科能够独立完成的。" 舒易来告诉 " 医学界 "，他所在的复旦大学附属眼耳鼻喉科医院，本身就集临床、科研、教学于一体，汇聚基础医学、临床诊疗、转化医学等多方人才。

在此基础上，团队还与在基因治疗领域具备深厚专业积累的企业展开合作，并联合复旦大学附属儿科医院、东南大学等多家单位，横跨基础医学、临床医学、神经生物学、遗传学、儿科学等多个学科方向。

当技术真正走向临床应用阶段，团队又联合全国十余家三甲医院，开展多中心临床研究——在不同阶段，找到不同的合作者，形成一场跨学科、跨机构的接力。

在这段时间里，放眼全球，OTOF 也是所有耳聋基因治疗方向里，走得最靠前的一个。国际上最顶尖的团队都在各自的实验室里，不断探索这条技术路径的安全性和有效性，让整个领域第一次对 " 耳聋基因治疗 " 这件事，有了值得期待的底气。

但舒易来团队，走在了最前面。

2022 年 12 月，经历了数年的研发，舒易来团队完成了全球第一例先天性耳聋基因治疗手术。这是名副其实的 "first-in-human" ——人类医学史上首次将基因疗法应用于先天耳聋患者的里程碑式探索。

舒易来带领团队在实验室

人类历史上第一次

谈及这场手术，舒易来形容为 " 既严谨又焦灼 "。

这样的情绪并不难理解。没有任何一份数据能提前告诉他们，这款药，甚至这一类疗法，到底会不会起效、更重要的是——安不安全。" 我们能做的，只有把每一步都做到极致的严格和谨慎，把每一个环节的质控都尽量考虑周全。" 舒易来说。

耳朵局部精准的注射后的等待，成了一段格外漫长的时间。术后一周开始，家长每天试着从身后呼喊，始终没有反馈。直到第三周，家长突然告诉舒易来：" 好像有效果！我喊她，有反应了！"

这句话让团队所有人都激动起来。第四周，团队通过临床指标的检测，正式确认患儿听觉功能出现恢复。

这个结果，不仅给了舒易来和团队莫大的信心，也让全球同行第一次看到，这条路径真的可行。这份信心，后来传递给了其他国家、其他团队，为整个领域注入了一针强心剂。

2023 年 10 月，在比利时召开的第 30 届欧洲基因和细胞治疗学会年会上，舒易来向全球正式公布这项研究的安全性和有效性数据。那场报告，全场座无虚席，提问接连不断。回到座位后，还有很多专家围上来做进一步交流。

这让舒易来意识到，全世界都在等待这个答案，而这一次，他们终于可以把结果分享给整个领域。

2024 年，研究成果发表在了医学顶刊《柳叶刀》，研究显示，在首批接受治疗的 6 名先天性耳聋儿童中，5 人的听力得到了不同程度的恢复，其中最好的频率恢复至 25 分贝，接近正常听力水平。

此后，舒易来团队又进一步拓宽了临床研究范围，将治疗对象从最初的低龄儿童，拓展到了更广的年龄群体——包括 9 个月大的婴儿和 32 岁的成年人，结果证实，OTOF 基因缺陷导致的听力障碍，无论儿童还是成人，都能通过基因治疗获益，并找到了预测疗效的生物标志物。该研究成果发表在顶刊《自然》上。

技术走向成熟的另一个标志，是它开始被摆上台面，和已有的成熟疗法正面比较。舒易来团队也完成了全球首个基因治疗与人工耳蜗的对照研究。

舒易来告诉 " 医学界 "，人工耳蜗已有几十年的历史，帮助了无数患者重新回到有声世界，但它始终存在一些局限——依靠电信号模拟的听觉，终究不是自然听力，在嘈杂复杂的环境下，言语识别能力有限，对音乐旋律的感知也不够细腻；此外，佩戴外部设备，让不少患者产生一种 " 病耻感 "。

相比之下，基因治疗是从病因层面入手的根治性手段。团队的对照研究也证实，接受基因治疗的患者，在嘈杂环境下的言语识别和音乐感知上，表现优于人工耳蜗，生活质量也更高。

但舒易来也坦言，基因治疗的疗效能维持多久，仍存在着不确定性。目前，团队观察到的最长随访时间是 3.5 年，疗效没有出现下降的迹象。

" 人的内耳毛细胞终生不再分裂。这意味着理论上，导入的基因不会像在分裂旺盛的组织里那样随着细胞分裂被逐步稀释，很可能实现患者的终生受益。" 舒易来说，" 当然，这个‘理论上’能维持多久，仍然需要更长时间的跟踪观察来验证。"

技术之外，还有一道更现实的门槛——可及性。基因治疗、细胞治疗属于高科技，解决的往往是致死、致残的无药可医的疾病，但是研发成本高昂，国际上已经获批的基因疗法，动辄百万美元。

而尽管先天性耳聋的总体人群庞大，但落到某一个具体基因上，患者规模依然有限，单一耳聋基因缺陷引起的耳聋属于 " 罕见病 "。

舒易来认为，要让这样的疗法真正惠及患者，需要国家、社会和产业界的多方支持——增加公众对基因治疗、细胞治疗的认知，营造更好的创新环境。他期待着，未来在政府、社会层面，都能持续探索这类前沿疗法的多元化的支付方式，让更多患者用得起、用得上。

展望未来，舒易来表示，他的目标不止于 OTOF。耳聋基因治疗的大门刚刚打开了，但是导致先天性耳聋的基因有上百种，他希望在未来五到十年里，团队能把更多致聋基因逐一攻克——比如 GJB2 这样更为常见的致聋基因，也能拥有属于自己的基因治疗方案。

" 虽然目前的结果鼓舞人心，但不同基因会有各自不同的治疗时间窗和适用规律，我们现在的成功经验，不见得都能原封不动地套用进其他基因治疗策略的开发。"

舒易来说，" 从研究走向临床是一个漫长而严谨的过程。我们要特别小心谨慎地探索，权衡风险与获益，一切以患者最终的安全、健康为目标，这也是医师科学家最重要的责任。"

来源：医学界

校对：蔡   菜

运营：赵   静

责编：汪   航

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