2018 年，全球 PD-1 市场迎来历史性拐点。

这一年，默沙东的 Keytruda（K 药）以 71.71 亿美元的营收首次超越 BMS 的 Opdivo（O 药），逆袭成为全球最畅销的 PD-1 药物。在此之前的三年里，O 药始终是 PD-1 赛道当之无愧的王者，彼时业界普遍认为，PD-1 市场的江山已定，O 药将坐稳老大的位置。

但现实却给出了截然相反的答案。2025 年 K 药销售额已达 316.8 亿美元，而 O 药的营收规模却始终在 100 亿美元徘徊，两者之间已经出现了巨大的差距。

那么当年一手好牌的 BMS，是如何被默沙东超越的呢？在 "IO+ADC" 竞争愈演愈烈的今天，投资者们有必要了解当年的 " 第一次 IO 战争 "。

这是一家公司的故事，也是一个时代的寓言。

悬崖边上的豪赌

O 药的诞生，要从 2011 年 BMS 的那场 " 危机 " 讲起。

彼时的 BMS，正面临一场前所未有的 " 专利悬崖 "。当时，抗凝血药物 Plavix（波立维）是 BMS 的绝对营收支柱，2011 年创造 70.87 亿美元的销售额，占公司总收入的三分之一。但 Plavix 专利在 2012 年 5 月到期，随即遭遇了巨大的营收滑坡，销售额下滑至 25.47 亿美元，2013 年更是只剩下 2.58 亿美元。

图：Plavix 历史销售一览

但这却仅是一个开始。BMS 当时营收前 6 的产品，在此后三年中全部开始出现下滑，这直接导致 BMS 营收由 2011 年的 212.44 亿美元，骤降至 2014 年的 158.79 亿美元。一个产品的下滑尚且是正常现象，可头部产品全部失速，这意味着公司战略出现了巨大的失误。

华尔街的质疑声此起彼伏，公司急需寻找新的增长引擎来让投资者们 " 重拾信心 "。正是在这种绝境下，BMS 将目光投向了免疫肿瘤学。其实早在 2007 年起，BMS 就启动了 "BioPharma Transformation" 战略试图从传统药企转型为专注创新药的生物制药公司。

2009 年，BMS 以 24 亿美元收购了美国生物技术公司 Medarex，获得了两条关键产品线 Yervoy（伊匹木单抗）和仍在临床阶段的 O 药。正是这一次的收购，让陷入黑暗的 BMS 管理层重新看到了 " 光 "。

激进的红利

O 药的诞生，离不开一个 " 幸运的发现 "。

上世纪 90 年代，日本京都大学教授本庶佑的课题组发现了 PD-1 蛋白。随后，科学家们进一步阐明了 PD-1 与 PD-L1 相互作用的证据，共同阐述了 PD-1/PD-L1 对人体 T 细胞的调控作用。2002 年，一篇发表在《Nature Medicine》上的论文发现，黑色素瘤与肺癌等肿瘤组织上表达有 PD-L1，且能够促进肿瘤特异 T 细胞的凋亡，让它们无法对癌细胞展开攻击。

正是在这套基础科学理论的支撑下，Medarex 公司开始推进 PD-1 抑制剂的研究。2006 年，O 药（当时代号 MDX-1106）启动了首个临床研究，这是第一个多次给药临床试验，参加试验的患者是既往治疗失败的晚期黑色素瘤、肾细胞癌或非小细胞肺癌的患者。

2010 年，O 药的首次人体试验（first-in-human study） 结果正式发表。O 药不仅在黑色素瘤中显示出活性，在非小细胞肺癌患者中也观察到了肿瘤消退。这篇 2010 年发表的里程碑式论文 " 永远改变了我们对‘免疫原性’和‘非免疫原性’肿瘤的认知 " 。

更重要的是，研究首次揭示了肿瘤细胞表面 PD-L1 的表达水平与治疗应答之间的相关性。数据显示，PD-L1 阳性的患者客观缓解率为 44%（16 例中 7 例），而 PD-L1 阴性的患者客观缓解率仅为 17%（18 例中 3 例）。PD-L1 这个生物标志物，正是由 BMS 所发现的钥匙。

然而，他们对于这把 " 钥匙 " 却并没有足够重视。虽然事后分析显示 PD-L1 阳性患者获益更显著，但 BMS 看到即使 PD-L1 阴性患者（<1%）同样有明确的生存获益（HR=0.59），这一结果让 BMS 坚信 " 不筛选 " 的策略在肺癌中是可行的，从而坚定了他们在更具野心的一线试验中继续沿用这一逻辑。

在后续推进的 NSCLC 二线适应症中，BMS 并未对 PD-L1 水平进行筛选，而是选择快速推进临床。虽然最终 O 药成功拿下了 NSCLC 二线适应症，但却同时也为后续 " 失败 " 而埋下隐患。

" 不惜一切代价 " 的紧迫感，催生了 O 药早期一系列激进而有效的战略。

首先是上市策略上的 " 抢跑 "。  O 药没有选择在美国首发，而是借助合作伙伴小野制药在日本率先申报，于 2014 年 7 月获批上市，成为全球首个上市的 PD-1 药物。尽管 K 药在同年 9 月拿下美国市场，但 O 药凭借 " 全球首个 " 的先发优势，在品牌认知和医生处方习惯上占得先机。

其次是适应症拓展上的 " 广撒网 "。  O 药采取了不严格筛选患者的临床试验策略，这极大地加快了试验速度，扩大了药物的潜在适用人群。从 2014 年底获批治疗黑色素瘤开始，O 药在短短两年内接连拿下非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌、头颈癌和经典霍奇金淋巴瘤等多个适应症。凭借广泛的适应症覆盖，O 药销售额增长迅猛，市场份额一度高达 47.3%。

图：K 药与 O 药早期适应症对比

第三是专利上的 " 进攻性 "。  BMS 依靠其构建的 " 专利丛林 "，对默沙东发起专利诉讼并最终胜诉。凭借专利 EP1537878 和 EP2161336，BMS 迫使默沙东支付 6.25 亿美元首付款，及 K 药年销售额 2.5%-6.5% 的销售分成。这一策略不仅在财务上直接获益，更在战略上迟滞和威慑了竞争对手，为 O 药的早期扩张争取了宝贵时间。

这套激进组合拳的效果立竿见影。到 2016 年，O 药的营收规模是 K 药的 2.69 倍。一切看起来都在按计划进行。BMS" 不筛选患者、快速推进、广覆盖 " 的激进策略，似乎已经被市场认定是正确的选择。

但这一切直到 2016 年 8 月 5 日彻底变了。

红利的另一面

2016 年 8 月 5 日，BMS 盘前公布了 O 药一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）III 期临床试验 CheckMate-026 的顶线数据。占所有肺癌 85% 的 NSCLC，是全球每年超 200 万新发患者的恐怖市场，谁拿下 NSCLC 一线疗法，谁就拿到了 PD-1 赛道的 " 铁王座 "。

O 药与 K 药同时瞄准了这个目标，但两者的策略截然不同。

K 药在 KEYNOTE-024 试验中，严格筛选了 PD-L1 高表达（≥ 50%）的患者。虽然患者入组更慢、更麻烦，但确保了药物在最合适的人群中显示出卓越疗效。最终，K 药在无进展生存期和总生存期上均显著优于化疗。

而 O 药的 CheckMate-026 试验，入组阈值放得很低，只要 PD-L1 表达≥ 5% 即可。BMS 的逻辑是：避免 PD-L1 筛选的繁琐程序，覆盖更多患者，快速占领市场。该研究共入组 541 名患者，分别接受 O 药或标准化疗。

但可惜，O 药的临床失败了，它未能证明比标准化疗更优。

消息公布当天，BMS 股价直线暴跌，单日跌幅超 16%。短短几日，持续跌幅接近 20%。而竞争对手默沙东的股价则大涨约 10%。讽刺的是，就在同一天，FDA 批准了 K 药用于头颈部鳞癌的新适应症，这仿佛是命运对 BMS 的精准补刀。

更致命的是，两个月后当 BMS 在 2016 年 10 月的欧洲肿瘤年会上公布详细数据时，情况变得更糟：即使 PD-L1 表达 >50% 的患者，O 药也没有显示出疗效优势。这一消息无疑让 " 失望透顶 " 的投资者陷入 " 绝望 "，股价再度重挫超 10%。

K 药凭借 KEYNOTE-024 的成功，最终于 2016 年 10 月率先获得 FDA 批准用于 NSCLC 一线治疗，彻底将 O 药甩在了身后。

图：K 药与 O 药历史销售一览

事后有分析师指出，CheckMate-026 的失败可能还与试验设计中的入组失衡有关，包括治疗组之间在肝转移患者和性别比例等方面的显著不均衡。但最根本的原因，依然是那个被放得过低的 PD-L1 阈值，BMS 试图用速度换取市场，结果用冒进输掉了战争。

一个决策，丢失了整个市场。

一步错，步步错

CheckMate-026 的失败是分水岭。它不仅是 O 药竞争力下滑的标志，更是 BMS 的战略从 " 进攻 " 被迫转为 " 防守 " 的节点。

为了啃下 NSCLC 一线疗法，BMS 试图用 "O 药 +Yervoy" 的组合疗法挽回败局。但组合疗法的路同样坎坷，2019 年 1 月，BMS 宣布撤回该组合疗法作为晚期 NSCLC 一线治疗方案的 FDA 上市申请。同年，该组合在小细胞肺癌的 III 期试验也宣告失败。

同样在 2019 年，BMS 还做出了一个惊人之举，以 740 亿美元收购 Celgene。然而，消息公布后，BMS 股票反而下跌 14%，可见市场并不看好这次并购。

这笔交易被普遍解读为 O 药失利后 BMS 为分散风险、充实管线而采取的防御性措施。然而，这次收购更像 " 补锅 " 而非 " 革新 "，因为它并未解决 O 药在核心战场失利的问题。而收购得来的核心资产 Revlimid（来那度胺）也即将面临专利悬崖，对于深深体会到 " 专利悬崖 " 困境的 BMS 来说，这无异于饮鸩止渴。

图：Revlimid 历史销售一览

更糟糕的是，并购后的整合并不顺利。来自 Celgene 的 CEO 和多位研发主管等核心人才纷纷在收购后转投其他 Biotech 公司。BMS 未能充分整合资源对来那度胺进行适应症扩展和专利布局。

福祸相依

回顾 O 药从领先到被反超的完整历程，一个清晰的悖论浮现出来：成也激进，败也激进。

如果没有激进布局，O 药根本不会领先。

是激进让它绕道日本抢占了 " 全球首个 " 的先机；是激进让它跳过生物标志物筛选、快速获批多个适应症；是激进让它通过专利诉讼压制了竞争对手。O 药早期的辉煌，正是这种 " 激进战略 " 在当时市场环境下的巨大成功。

但同样是激进，让 O 药输掉了最关键的一战。

在 NSCLC 一线治疗的决战中，BMS 延续了它赖以成功的逻辑 " 不筛选、广覆盖、快推进 "。只不过这一次，激进撞上了科学的墙。PD-L1 这个生物标志物，恰恰是区分 " 谁有效、谁无效 " 的关键分界线。K 药选择尊重科学、耐心筛选；O 药选择追求速度、跳过筛选。

结果，K 药用精准赢得了市场，O 药用冒进输掉了王座。

有意思的是，PD-L1 这个生物标志物的效用，最初正是在 2010 年 O 药的第一次临床试验中被发现的。BMS 自己发现了这把钥匙，却最终把它交给了对手。

这让人想起那句话：最了解你的人，往往伤你最深。

PD-L1 表达的发现本是 O 药团队的重大科研成果，但 BMS 在早期二线非鳞 NSCLC 临床试验中，并没有重视这项指标，但最终也取得了不错的结果，这让研发团队放松了警惕。这种对自身科学发现的漠视，或许是比试验失败本身更值得反思的教训。

O 药的故事，是一个关于 " 度 " 的寓言。激进本身不是错误，在商业竞争中，有时候正是激进创造了奇迹。但激进需要边界，需要与科学理性共存。当激进变成鲁莽，当速度压倒一切，灾难往往就在前方等候。

如今的 BMS，仍在为当年的决策付出代价。2024 年，公司裁员 2200 人，削减 35 亿美元成本。而 K 药，已经成长为全球 " 药王 "。

O 药的陨落，给整个行业留下了一个深刻的教训：激进可以让你赢得战役，但只有敬畏科学，才能赢得战争。