他击败过英国有机化学 " 教皇 "，抢先完成毒扁豆碱全合成，开创了从植物中工业化提取类固醇激素的路线，孕酮、睾酮、可的松这些当初贵比黄金的药物，因此变成普通人用得起的商品。更令人惊叹的是，他是以一个黑奴后裔的出身，在种族隔离最严酷的年代，达成这些耀眼成就的。他也因为肤色被大学拒聘、被公司婉拒、家被纵火。这是 20 世纪最伟大的化学家之一珀西 · 拉冯 · 朱利安的故事。
本文收录于合集 科学家
撰文 | 李娟
每年春天，伊利诺伊州橡树园市东大街与芝加哥大街转角的那栋房子，都会成为整个社区的奇观——成千上万株郁金香绽放成令人惊叹的色彩海洋。花园的主人常常戴着黑色贝雷帽在花丛中忙碌。很多路人并不知道，这位园丁是 20 世纪最伟大的化学家之一——珀西 · 拉冯 · 朱利安（Percy Lavon Julian, 1899-1975）。
1935 年，当他在《美国化学会志》发表毒扁豆碱全合成的论文时，不仅击败了后来的诺奖得主罗伯特 · 罗宾逊爵士，更在种族隔离最猖獗的美国，为黑人科学家开辟出一道传奇之路。
这位出身奴隶后裔的化学家，开创了从植物中工业化提取类固醇激素的路径，让孕酮、睾酮、可的松等曾贵比黄金的救命药物走进了普通人的生活。他拥有 130 多项专利，重塑了现代制药工业的格局。
蒙哥马利的阴影与维也纳的荣光
1899 年 4 月 11 日，朱利安出生于阿拉巴马州蒙哥马利市，他的祖父母都是被解放的奴隶。彼时的美国南方，《吉姆 · 克劳法》（Jim Crow Laws）主导着种族隔离的黑暗秩序，私刑、歧视、暴力是黑人日常生活的底色。
在蒙哥马利，黑人儿童的公立学校只开设到八年级，被认为只要能成为合格的田间工人、厨师和女佣，即已有足够的教育。没有高中可上的朱利安，在当地黑人师范学校读了两年，1916 年以相当于十年级的学历进入德保大学（DePauw University），成为家里第一个上大学的人。
同学都是接受过完整高中教育的白人。他在兄弟会找到了一份杂役工作，换取地下室的一张床位和三顿饭，一边补高中课程，一边跟大学进度。
转机出现在大二那年。化学教授威廉 · 布兰查德（William Blanchard）发现了这位黑人学生身上的非凡天赋——他虽然基础薄弱，却有着惊人的毅力和敏锐的科学直觉。也是那时，朱利安萌生了成为一名研究型化学家的梦想。
毕业后，朱利安满怀憧憬地申请研究生院，却遭遇了系统性的种族歧视。当时美国最顶尖的几位化学家，纷纷给布兰查德写信劝阻说，" 他即便完成了博士学业，也无法找到工作，这只会让他陷入无尽的挫折。为什么不给他在南方的黑人大学找一份教职？他不需要博士学位。"
无奈之中，1920 年至 1922 年，朱利安在纳什维尔一所黑人大学教化学。那里没有条件做研究。1922 年，他进入哈佛大学读硕士。当他申请继续读博时，哈佛拒绝给他助教职位，理由是 " 担心白人学生抵触黑人教师 "，而助教是他完成博士学业的必要条件。
1929 年，朱利安在朋友帮助下加入华盛顿特区的黑人大学霍华德大学（Howard University）。同年，他获得洛克菲勒基金会的奖学金，前往奥地利维也纳大学深造。当时，维也纳是全球天然产物化学的中心。
朱利安的博士导师是天然产物化学领域的权威恩斯特 · 施佩特（Ernst Sp ä th）教授，专门研究一类名为生物碱的天然化合物。朱利安的课题是找出奥地利常见灌木紫堇（Corydalis cava）根部的一种生物碱，其能治疗疼痛和心悸。抵达维也纳的第二年，朱利安就成功鉴定出这种生物碱，完成了自己的博士研究。
1931 年秋，他带着博士学位回到霍华德大学化学系。很快，朱利安以第一作者身份在《美国化学会志》发了人生第一篇论文。校长很器重他。但校内的权力斗争和嫉妒，把他卷入了一系列丑闻，最终他被迫辞职。
那正是大萧条中期，就业市场异常艰难。在他走投无路之际，恩师布兰查德伸出了援手，邀请他以研究员的身份回到德保大学。这个职位，比他在霍华德大学的职位低了一大截，但他不在乎，只要有一间实验室，能继续进行研究就足够了。
朱利安在德保大学的实验室。| 图源：参考资料 [ 3 ]
毒扁豆碱之战
回到德保大学后，朱利安将目光投向了一个极具挑战性的研究项目——毒扁豆碱（physostigmine）的全合成。
毒扁豆碱，又称依色林（eserine），是一种来自西非卡拉巴尔豆（Physostigma venenosum）的高毒性生物碱，能够治疗青光眼。但这种豆极其罕见，且难以种植，毒扁豆碱含量甚微，提取过程复杂、成本高昂。
1930 年代，合成是化学家的最高使命。把一个稀缺的天然产物在实验室里造出来，就可能让药物变便宜。
实验室合成毒扁豆碱的最大挑战，在于其复杂的分子结构。它有两个立体中心——五元环连接处的两个碳原子，全合成必须精准控制立体异构体的构型，否则产物将没有药用活性。彼时，科学家们还没有 X 射线晶体学等先进技术，只能通过艰苦的化学降解方法推断其结构。
更具挑战性的是，当时牛津大学的罗伯特 · 罗宾逊（Robert Robinson）爵士，也正在全力攻关毒扁豆碱的合成。他是英国有机化学界的 " 教皇 "，后来更是获得了诺贝尔奖。到 1933 年，他已经发表了 9 篇相关论文，占据了该领域的主导地位。
朱利安没有被权威吓倒。1934 年，他与合作者向期刊提交论文，概述了一种新的合成方法，开篇就尖锐指出了罗宾逊路线的不足，使用了 " 失败、令人尴尬、低产率 " 等尖锐的词汇。在当时的同行看来，这种评价相当冒险、激进。
接着，朱利安和同事皮克尔合成出一种关键中间体，离全合成毒扁豆碱仅一步之遥。就在他们准备发表这一成果时，打击传来：罗宾逊宣布已经合成出了同一种中间体。这场合成竞赛似乎已经提前结束。
经过短暂的震惊、绝望、沮丧之后，朱利安突然发现了一个关键细节，自己团队合成的晶体，熔点大约在 39 ℃，接近人体体温，甚至可以通过夹在腋下的方式融化。而罗宾逊报道的化合物，熔点比他们的高出近 50 ℃。他据此判断，罗宾逊没有得到正确的产物。
在有机化学中，熔点就像是化合物的 " 指纹 "。在标准条件下，同一种纯净化合物的熔点固定，如果两种据称相同的化合物，熔点存在明显差异，就意味着它们必定是不同的物质。
朱利安迅速在自己的第二篇论文中添加了一个附录，大胆宣布：" 我们相信，英国作者（罗宾逊）的研究存在错误，他合成的并非 d,l- 依色林醇（即毒扁豆碱的一种中间化合物）。" 这是一场孤注一掷的 " 赌博 "。曾指导过他的教授、哈佛的科勒（Kohler）忧心忡忡地写信给他：" 但愿这次你是对的，否则你的前途将万劫不复。"
朱利安和皮克尔开始了最后的冲刺。他们需要证明由该中间化合物生成的最终产物的熔点与天然毒扁豆碱完全一致。
他们成功了。1935 年 4 月，朱利安关于毒扁豆碱全合成的论文正式发表在《美国化学会志》上，详细阐述了合成路线，且证明了其合成产物熔点为 135 ℃，与天然毒扁豆碱完全一致，其化学性质、药用活性，也与天然产物毫无差异。罗宾逊确实合成了错误的中间体。而朱利安仅用了 11 个步骤就完成了毒扁豆碱的全合成，化学家们纷纷惊叹于其简洁和高效。
毒扁豆碱的首次全合成过程。Julian & Pikl ( 1935 ) | 图源：wikipedia
1999 年，美国化学学会把这项合成认定为 " 国家历史化学地标（National Historic Chemical Landmark）"，并评价道：" 这是朱利安一生在商业上重要的天然产物化学合成方面的首次成就，也是美国化学史上最伟大的 25 项成就之一。"
美国化学学会将朱利安的毒扁豆碱全合成工作认定为国家历史化学地标。| 图源：参考文献 [ 3 ]
然而，科学上的胜利，并没有改变他作为黑人在美国社会中的困境。1936 年，他在德保大学的奖学金到期后申请化学教授职位，董事会以任命黑人不符合学校利益为由拒绝，声称这会影响白人学生情绪、损害校誉。
此后，他向多所顶尖大学求职，均因种族遭拒，甚至有名校学者公开宣称非裔天生不适合做科学。美国杜邦公司也曾邀请他面试，最终却只录用了他的同事皮克尔，并直言早知道他是黑人，一开始就不会发邀请……
就在朱利安四处碰壁之际，一个意外的机会出现了。格利登公司（Glidden Company）副总裁威廉 · J · 奥布莱恩（William J. O'Brien）在寻找一位精明能干的化学家，来管理公司在芝加哥新建的大豆产品实验室。奥布莱恩向朱利安提供了实验室主任的职位，年薪 5000 美元，这在当时相当优厚。
1936 年，朱利安毅然离开学术界，踏入工业界，开启了职业生涯中最富有成果的 18 年。
从大豆中提取的救命奇迹
朱利安加入格利登公司后的第一个任务，是分离大豆蛋白。此前没有人在工业规模上做成过。他靠精准控制时间、温度和酸度做成了，将其命名为 Alpha 蛋白。这是美国历史上第一种批量生产的植物蛋白。
Alpha 蛋白性能优异，不仅作为工业纸张涂料大幅提升纸张光泽度与韧性，为格利登公司赚取了数百万美元利润，后来又成为首款水基房屋涂料的关键成分。二战爆发后，它更被用于制造 " 豆汤 " 灭火泡沫，其水解产物能快速形成致密泡沫，有效覆盖油类火灾、隔绝氧气，在战时得到广泛应用。1947 年，全国有色人种协进会（NAACP）为此授予他该组织最高荣誉——斯平加恩奖章。
朱利安对天然产物化学领域充满热情。一类对人体至关重要、具有相似化学结构的天然化合物——类固醇（steroids）吸引了他的注意。类固醇参与人体的繁殖、性发育，调控压力和炎症等生理过程。
各种类固醇激素的 4 环结构。| 图源：David Richfield 和 Mikael H ä ggstr ö m
1930 年代，美国近六分之一的怀孕，都会以流产或早产告终。朱利安的妻子安娜就曾经历过几次流产，而孕酮对于维持妊娠至关重要。同期的研究发现，植物中也含有类固醇，而且这些植物类固醇的四环结构与动物类固醇完全相同。而且，从大豆油中分离出的豆甾醇可以通过有机合成反应转化为孕酮。
格利登公司最不缺的就是大豆油。如果能把它里面的豆甾醇大规模提出来，再转成类固醇激素，就能让孕酮这种昂贵的药物，变得人人可得。
机会在一场意外中来临。有一天，朱利安接到实验室的电话，对方慌张地说：" 博士，出事了！有些水漏进了 1 号大豆油罐，油全被毁了。" 那个油罐里装有 10 万加仑精制大豆油，原本准备运往格利登的一家食品工厂。如果油被毁，公司将损失 20 万美元，而朱利安也可能丢掉工作。
抵达现场后，朱利安发现巨大的油罐里布满了白色的污泥，看起来确实已经报废。绝望之中，他突然发现：油罐底部的污泥中，有一些白色的颗粒，看起来像是晶体。他立刻取样分析，结果让他欣喜若狂——那些晶体正是他一直在寻找的豆甾醇！
原来，水的意外进入改变了油罐内的环境，让原本溶解在大豆油中的豆甾醇结晶析出了。
正是这个 " 神启 " 一般的偶然，使朱利安获得一种从大豆油中大规模提取豆甾醇的方法，并开发出将豆甾醇批量转化为孕酮、睾酮等性激素的工艺。医学领域就此发生了革命性的变化。朱利安的研究也为后来口服避孕药的开发奠定了基础。
化学家海因德尔评价道：" 将豆甾醇转化为孕酮的核心化学技术是五年前德国科学家的成果。但朱利安是第一个意识到这项技术可以放大到工业规模，他是第一个实现这一目标的人。一家原本从事油漆业务的公司，因为他的研究，突然成为了人类性激素领域的重要参与者，这是一个奇迹。"
1940 年代的朱利安。| 图源：参考文献 [ 6 ]
可的松竞赛与人生转折
1948 年，梅奥诊所宣布了一项震惊医学界的发现：一种名为可的松（cortisone）的类固醇激素，能够有效治疗类风湿性关节炎。可的松是肾上腺分泌的一种激素。在正常情况下，人体血液中会有少量可的松循环，调控身体应对压力和炎症。而大剂量的可的松，能够显著抑制炎症反应，缓解类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的症状。
问题是供应。可的松需要从屠宰牛的胆汁中提取去氧胆酸，再经 36 步复杂的合成反应制得。有药可治，但患者却无法企及。
一场以实现可的松工业化生产的竞赛，在化学家们之间拉开帷幕。
1949 年，朱利安制定了一套独特的策略——首先合成类固醇的中间体：化合物 S（11- 脱氧皮质醇，又名 Reichstein 物质 S）。当身体需要时，肾上腺通过简单的羟基化反应，在化合物 S 的 11 位碳原子上插入一个氧原子，即可将其转化为可的松。但在实验室中，这一步却充满困难。
1951 年夏天，哈佛、默克、Syntex 等机构相继宣布找到了制造可的松的新方法。就在大家以为工业化生产即将实现时，Upjohn 公司的一项发现彻底改变了局势。
Upjohn 公司的科学家发现，一种普通霉菌能够轻松完成化合物 S 的 11 位碳原子的羟基化反应。它体内含有细胞色素 P450 单加氧酶系统，能够像人体肾上腺一样，精准地在化合物 S 的 11 位碳原子上插入氧原子，将其转化为 11 α - 羟基产物。这个过程不需要高温、高压，只需要简单的发酵，就可以高效、大规模实现可的松的生产。
这种利用微生物的代谢能力的方法，让朱利安合成的中间体化合物 S 迎来了巨大的价值，成为最适合这种霉菌酶系统识别和代谢的底物之一。原本没有任何直接药用活性的化合物 S，瞬间成为了生产可的松的理想起始材料。
机会摆在眼前，格利登公司董事会却决定退出类固醇业务。他们否决了朱利安在墨西哥建山药加工厂的方案（山药中的薯蓣皂苷元含量远高于大豆中的豆甾醇，可进一步降低成本），甚至将化合物 S 的生产专利授权给辉瑞和 Syntex 等制药公司。
公司的决策让朱利安心碎不已，这意味着被迫放弃自己热爱的领域。
1953 年末，朱利安毅然离开工作了 18 年的格利登公司。他为格利登带来了 109 项专利，包括大豆蛋白提取、植物甾醇分离、类固醇合成等多个领域，而朱利安获得的现金对价仅为象征性的 109 美元。
化合物 S 的专利后来成为可的松工业化生产的核心技术，撑起一个价值数亿美元的类固醇药物产业。更重要的是，可的松的价格从每克 4000 美元跌到不足 10 美元，数百万患者才真正用上了这种药。
橡树园的考验与朱利安实验室
1950 年，功成名就的朱利安夫妇，用积蓄在白人精英聚集的橡树园购置了一栋大房子。这里从未有过拥有博士学位、家境优渥的黑人住户，消息一出便引发白人震动，他们无法接受黑人 " 越界 " 居住。
麻烦如期而至，感恩节前夕，朱利安正在装修的房子遭人纵火，幸得邻居及时发现，房子才得以保全。面对威胁，朱利安夫妇决定坚守，绝不搬离。但是几个月后他们外出度假时，家中又遭炸弹袭击。朱利安怒不可遏，此后常常在夜晚和儿子一起坐在树上，拿着猎枪守护家园。之后数年间，朱利安一家不断收到威胁信，但始终没有人因这些暴力事件被逮捕。
橡树园的大多数居民反对这类暴力行为，曾有 200 多人在朱利安家门前游行，为其呼吁平等居住权利，此事成为橡树园民权意识觉醒的转折点，为该社区后来致力于种族多样性和包容奠定了基础。
1953 年末，离开格利登后仅几个月，朱利安就在芝加哥郊外的富兰克林公园创办了朱利安实验室。创业初期条件艰苦，还有不少供应商拒绝为他提供原材料，怕跟黑人做生意会损害声誉。他抵押了房子，将所有积蓄投入公司，方向是类固醇激素的精细化合成与改良。
他优化了化合物 S 的生产工艺，开发出多种新型类固醇衍生物，在治疗关节炎、哮喘等疾病上效果显著且副作用更小。短短几年，朱利安实验室就赢得市场认可，与辉瑞、Syntex 等建立合作，订单源源不断。
1961 年，朱利安以 230 万美元卖掉了公司，他也成为美国最富有的黑人之一。他将大部分财富用于公益，坚定地回馈社区，还曾与马丁 · 路德 · 金等民权领袖并肩作战，推动教育平等和就业平等。
之后，他创办了一家旨在培养未来化学家的非营利组织——朱利安研究所（Julian Research Institute）。
在橡树园社区，朱利安也成为备受尊敬的人物。
尾声
随着朱利安在科学和商业领域的成就越来越突出，那些曾经歧视他的机构也开始伸出橄榄枝。
1964 年，他被选为美国化学学会荣誉会员，成为该学会历史上第一位获得这一荣誉的黑人化学家；1967 年，他被授予美国国家科学奖章，由总统亲自颁奖；多所大学纷纷授予他荣誉博士学位。他获得了 18 个荣誉学位和十几项公民及科学奖项。1993 年，美国邮政发行了一枚纪念邮票以表彰他的贡献。
美国邮政发行的朱利安纪念邮票。| 图源：参考文献 [ 3 ]
时光倒回，十几岁的朱利安曾趴在一所只招收白人学生的高中窗外，透过玻璃旁听化学课，直到被警察粗暴地赶走。正是这个时常被拒之门外的黑人男孩，最终站在了世界化学舞台的中央。
1975 年 4 月 19 日，朱利安在芝加哥逝世，享年 76 岁。
几十年光阴流转，橡树园东大街转角那栋房子前的郁金香，仍然会在每年早春炽热绽放，无论刚过去的冬天多么寒冷。
参考资料
[ 1 ] NOVA. ( 2007 ) . Forgotten genius. http://www.pbs.org/wgbh/nova/physics/forgotten-genius.html
[ 2 ] Haber, L. ( 1992 ) . Black pioneers of science and invention, 2nd edition. Odyssey: Harcourt Brace & Company.
[ 3 ] American Chemical Society National Historic Chemical Landmarks. ( 1999 ) . Percy Julian: Synthesis of physostigmine. http://www.acs.org/content/dam/acsorg/education/whatischemistry/landmarks/julian/percy-julian-synthesis-of-physostigmine-commemorative-booklet.pdf
[ 4 ] Julian, P.L., & Pikl, J. ( 1935 ) . Studies in the indole series. V. The complete synthesis of physostigmine ( eserine ) . Journal of the American Chemical Society 57, ( 4 ) , 755 – 757.
[ 5 ] Ravin JG, Higginbotham EJ. The Story of Percy Lavon Julian: Against All Odds. Arch Ophthalmol. 2009;127 ( 5 ) :690 – 692. doi:10.1001/archophthalmol.2009.28
[ 6 ] J.I. Seeman, Percy Lavon Julian: A man who rose to every occasion, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 119 ( 29 ) e2208883119, https://doi.org/10.1073/pnas.2208883119 ( 2022 ) .
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