文 | 氨基观察

Trodelvy 在 NSCLC 的故事，本该随着 EVOKE-03 的失败告一段落，但却引出了另一个谜团。

在刚刚结束的 WCLC 大会上，Trodelvy 联合 K 药治疗一线 NSCLC 的三期 EVOKE-03 临床数据显示：在 PD-L1 TPS ≥ 50% 的患者中，Trodelvy 联合 K 药虽然将 mPFS 从 7.7 个月延长至 11.8 个月，但 HR 0.81 仍未达到显著意义；OS 更是以 21.5 个月对 22.8 个月，联合治疗组甚至不敌 K 药单药。

也正因此，外部数据监查委员会在审查 PFS 最终分析与 OS 中期分析后给出的建议是 " 不可能达标 "，默沙东与吉利德已于 6 月 8 日宣布终止该研究。

失败已经可以盖棺定论。然而，当数据进一步被拆解后，一个新发现浮出水面。

EVOKE-03 中，亚洲患者的 OS HR 为 0.73，中国患者更是达到 0.65，提示中国患者从 Trodelvy 中获益更多。

这究竟是患者人群的差异，还是临床环境和试验设计造成的不同，目前还没有明确答案，但一个问题随之再次被推到了台前：

中国临床中跑出来的结果，究竟有多少能够真正经得起全球人群的验证？

失败中的积极信号

Trodelvy 在 NSCLC 适应症领域，基本可以宣告全部失败。

此前，Trodelvy 已经在二线 NSCLC 中折戟。EVOKE-01 研究结果显示，在既往治疗 NSCLC 患者中，Trodelvy 单药对比多西他赛的 OS 未达统计学显著性，PFS 和 ORR 也未形成优势。

一线联合 K 药的 EVOKE-03 试验原本是 Trodelvy 在肺癌中翻盘的机会，但又失败了。

此次 WCLC 大会公布的数据显示：Trodelvy 联合 K 药治疗后 mPFS 从 7.7 个月拉长到 11.8 个月，但仍未达到统计学显著。更直接的失败信号是 OS，ADC+PD-L1 的治疗组合 mOS 为 21.5 个月，反而低于 K 药单药的 22.8 个月。

安全性问题进一步放大了失败信号。Trodelvy 联合 K 药组≥ 3 级 TRAES 发生率达到 55.7%，K 药单药为 16.5%；因治疗相关不良事件停药的比例分别为 30.9% 和 20.1%。

二线失败，一线联合免疫治疗也没有生存获益，Trodelvy 可以说基本告别 NSCLC 了。

一片惨败之中，却有其他积极信号被 " 抽丝剥茧 " 放大。此次 WCLC 大会上，EVOKE-03 的数据被进一步细化拆分，结果凸显了人群获益的差异性。

具体来说，患者中亚洲组别共有 230 人，其中中国患者有 107 位。目前这部分 OS 数据尚未公布，但鉴于全球 OS HR 为 1.07，亚洲患者降至 0.73，中国患者进一步达到 0.65，这已经提示亚洲患者从 Trodelvy 中获益更多。

PFS 也是如此。北美人群 HR 为 1.2，亚洲人群为 0.68，可以说整个 EVOKE-03 试验的 PFS 获益都是亚洲人群贡献的。

同一款药，Trodelvy 在亚洲（中国）患者中的获益与全球数据的失败形成鲜明对比，也引发了更多的思考。

" 亚洲人群优势 "

到底是亚洲人群对 TROP2 ADC 更敏感，还是后续治疗方式的差别所致 Trodelvy 的人群获益差异性，还有待更多统计数据的公布。

但现阶段一些基于人群的统计学研究，已经给出了线索。

亚洲 NSCLC 患者与欧美患者在疾病谱上存在一定区别，腺癌、女性以及从不吸烟患者占比更高，EGFR 等驱动基因改变也更常见。

其中，不吸烟对疗效的影响，如吸收减少、代谢减慢、药物分布受限等是已经被证实的。而 EGFR 突变能增强肿瘤细胞对 TROP2 ADC 的内吞作用，也经过了临床验证。

虽然 EVOKE-03 已经排除了 EGFR、ALK、ROS1 阳性患者，但不同地区患者在肿瘤生物学上的基线差异依然存在。对于 TROP2 ADC 来说，TROP2 表达、肿瘤细胞内吞以及肿瘤微环境等因素，都可能影响药物最终表现。

事实上，不止是肺癌，Trodelvy 目前已获批的乳腺癌适应症也提示了人群获益的差异。其全球获批依据的 ASCENT 研究结果 ORR 为 33.3%，PFS 为 5.5 个月，OS 为 13 个月。而亚洲桥接 EVER-132-001 研究显示，ORR 为 38.8%，mPFS 为 5.55 个月，OS 为 14.7 个月，均高于全球数据。

这一现象也曾发生在 HER2 ADC 的临床试验中。DESTINY-Lung05 是一项为中国 HER2 突变 NSCLC 患者开展的 II 期单臂桥接临床试验，结果显示 T-DXd 在后线治疗中，ORR 达到 56.9%，mPFS 为 9.9 个月。其对应的全球 II 期 DESTINY-Lung01 研究，ORR、mPFS 分别为 55% 和 8.2 个月，同样是国内表现高于全球数据。

甚至于，亚洲人群的研究数据优势不仅是针对 ADC，免疫治疗药物在亚洲人群中也存在类似现象。

近期发表在 Ther Adv Med Oncol 上的文章，分析了不同人群对免疫检查点抑制剂的反应差异。整体上，亚洲人群对免疫治疗的反应更好，总生存期或无进展生存期更长，部分研究中 6 个月生存率甚至达到欧美患者的两倍。

EVOKE-03 研究中也能看到类似的迹象，全球 K 药单药组的 mOS 为 22.8 个月，中国患者则达到 27.9 个月。

除了患者对药物的敏感性差异，不同地区治疗方案的差异也可能导致获益差异。尤其是 OS 数据还会受到后续治疗的影响，不同地区在后线药物治疗选择和临床实践上的差别，都可能进一步拉开 OS。

这也意味着，EVOKE-03 研究中积极的亚洲信号出现原因是多方面的。而当我们跳出 EVOKE-03 已经不难发现，随着越来越多的全球临床数据出现，亚洲临床结果更好的现象，似乎已成为一种普遍现象。

中国数据，如何证明自己

同为 TROP2 ADC，科伦博泰的 Sac-TMT 已经在一线 NSCLC 患者中显示出了更优秀的生存获益。OptiTROP-Lung05 研究中，sac-TMT 联合 K 药将疾病进展或死亡风险降低 65%，PFS HR 达到 0.35，ORR 从 42.0% 提高到 70.2%。

EVOKE-03 失败后，Sac-TMT 的竞争者又少了一位。但鉴于 Trodelvy 在全球与亚洲的临床数据差异，Sac-TMT 的临床表现也难免受到质疑。毕竟，OptiTROP-Lung05 目前公布的关键数据来自中国患者。

事实上，围绕中国临床数据的争议一直存在。早期国产药物也确实出现过国内临床数据出色、全球数据不佳的情况。

典型如 Claudin 18.2 ADC EO-3021，其在中国启动的 I 期试验中表现优异：17 例可评估药效的胃癌患者中，ORR 为 47.1%，DCR 为 64.7%。然而，美国开展的临床Ⅰ期结果却不及市场预期，在 36 名可评估的胃癌患者中，ORR 仅为 22.2%，DCR 为 72.2%，该药也因此被合作伙伴 Elevation Oncology 终止开发。

此前面对这类质疑，国内药企相对被动。包括信迪利单抗、索凡替尼在内的中国药物，都曾在 FDA 申报中因为关键临床数据主要来自中国，而遭遇监管层面的阻碍。

但如今，从药品质量到临床研究设计，从监管体系到临床试验规范，中国已经建立起越来越成熟的创新药临床研发体系。越来越多 MNC 从中国 Biotech 引进创新资产，也为中国创新药的质量和临床数据提供了背书。

默沙东接手 Sac-TMT 后，开展了 17 项全球 III 期临床研究，其中 TroFuse-005 已率先公布阳性结果，在既往接受铂类化疗和免疫治疗的晚期子宫内膜癌患者中达到 PFS 和 OS 双主要终点。

尽管这组全球数据并不能直接回答 NSCLC 面临的质疑，但至少说明 Sac-TMT 已经在更大范围人群中证明了疗效。

而面对中国临床数据的争议，一些 MNC 此前也给予了正面回应。

BioNTech 的联合创始人 Ö zlem T ü reci 曾表示：" 数据不可重复不是中国特有的问题，中国的数据与其他地区的数据一样可靠，可以被广泛采用 "。

GSK 肿瘤研发负责人 Hesham Abdullah 此前在谈及公司与翰森制药合作开发 B7-H4 ADC 时也表示，GSK 自身研发项目数据与中国临床试验中的结果一致。辉瑞更是在与三生制药合作之前，就实地考察过，对国内临床数据反复求证，确认后才达成合作。

借助 MNC 完成全球临床开发，也成为了创新药证明自己的一种方式。而更主动的方式，则是直接在海外开展临床试验。

比如百济神州泽布替尼正是借助全球 MRCT 设计临床试验，最终获得 FDA 完全批准；恒瑞医药也已在多个国家和地区设立了研发中心，目前正推进 7 项国际多中心Ⅲ期研究。

这些全球临床试验推进背后，MRCT、临床数据桥接（Bridging Study）、数据互认（Mutual Recognition）也成为了创新药海外申报的重要策略。

当然，一切的基础是产品本身。只有真正有价值的创新药，才能经受住全球临床的考验。

今天的中国创新药，已经走到了一个全新的发展阶段。速度依然是我们的核心竞争力，但越接近全球舞台，越需要建立的是与全球患者对话的临床体系、拿出实打实的临床证据。

这也是接下来，所有出海的创新药，必须要回答的问题。