近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）领域迎来一系列进展。腾盛博药（Brii Biosciences）公布乙肝小干扰 RNA（siRNA）疗法 elebsiran 联合免疫疗法的 2b 期研究积极结果，部分患者在治疗结束后 24 周仍维持乙肝表面抗原（HBsAg）清除。甘李药业（603087）（Gan & Lee Pharmaceuticals）公布在研胰高血糖素样肽 -1（GLP-1）受体激动剂 bofanglutide 的 3b 期研究积极顶线结果，探索每月一次给药维持减重效果。默沙东（MRK）（MSD）在 2026 年美国肝病研究学会（AASLD）肝病年会上披露 GLP-1/ 胰高血糖素双受体激动剂 efinopegdutide 治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的 2b 期研究结果。本文将节选其中部分重要进展作简单介绍，仅供读者参阅。

这些进展显示，多肽和寡核苷酸疗法正在多个疾病领域展现研发潜力。作为全球医药创新的赋能者，药明康德（603259）为全球合作伙伴的寡核苷酸、多肽药物及相关化学偶联物开发提供高效、灵活和高质量的解决方案。其中，药明康德（603259）药物代谢与动力学部（WuXi AppTec DMPK）建立了系统化的寡核苷酸体外代谢研究策略和实验模型，可为合作伙伴提供覆盖早期研究至临床前阶段的综合支持。

Elebsiran：乙肝 siRNA 联合疗法 2b 期研究结果积极

腾盛博药公布了治疗慢性乙型肝炎的两项 2b 期研究 ENRICH 和 ENHANCE 的更新结果。在 ENRICH 研究中，先接受 BRII-179 免疫激活治疗、随后接受 siRNA 疗法 elebsiran 联合聚乙二醇干扰素 α 治疗的患者中，41.9% 在治疗结束时实现 HBsAg 清除，32.4% 在治疗结束后 24 周仍维持 HBsAg 清除。

Elebsiran 是一款靶向乙肝病毒 RNA 转录本的在研 siRNA 疗法，旨在减少 HBsAg 的产生。BRII-179 则是一款基于重组蛋白（885955）的在研乙肝免疫治疗候选药物，旨在诱导针对乙肝病毒的 B 细胞和 T 细胞免疫应答。研究人员希望通过 BRII-179 激活乙肝病毒特异性免疫应答，再联合 elebsiran 及聚乙二醇干扰素 α，探索提高乙肝功能性治愈率的可能性。

ENRICH 研究结果显示，在接受两种 BRII-179 给药方案的 148 例患者中，62 例（41.9%）在治疗结束时实现 HBsAg 清除，48 例（32.4%）在治疗结束后 24 周仍维持 HBsAg 清除。在基线 HBsAg 水平大于 1000 IU/mL 且不超过 3000 IU/mL 的患者中，治疗结束后 24 周的 HBsAg 清除率为 20.8%。

ENHANCE 研究 Part A1 结果显示，接受 BRII-179、elebsiran 及聚乙二醇干扰素 α 同步三联治疗的患者，在治疗结束时的 HBsAg 清除率为 25.5%，聚乙二醇干扰素 α 单药组为 10.2%，差异具有统计学显著性（p=0.0301）。治疗结束后 24 周，两组维持 HBsAg 清除的患者比例分别为 17.3% 和 6.1%。

ENHANCE 研究 Part A2 进一步探索了通过免疫预激缩短聚乙二醇干扰素 α 治疗时间的可能性。患者先接受 24 周 BRII-179 联合 elebsiran 治疗，再接受 24 周 elebsiran 联合聚乙二醇干扰素 α 治疗，使聚乙二醇干扰素 α 的治疗时间从 Part A1 方案中的 48 周缩短至 24 周。结果显示，治疗结束时及结束后 8 周的 HBsAg 清除率分别为 22.5% 和 25.0%。

安全性方面，上述治疗方案总体安全且耐受性良好。这些结果支持进一步探索基于 BRII-179 的免疫激活方案，以及 siRNA 与免疫疗法相结合的乙肝功能性治愈策略。

Bofanglutide：3b 期研究达到主要终点

甘李药业（603087）公布了在研 GLP-1 受体激动剂 bofanglutide（GZR18）治疗肥胖或超重成人的 3b 期 GRADUAL-3 研究积极顶线结果。研究达到主要终点，显示在前期减重治疗后，将 bofanglutide 的给药频率降低至每月一次，仍可有效维持已经实现的体重下降。

Bofanglutide 是一款长效 GLP-1 受体激动剂，正在探索每两周一次的初始减重治疗，以及每月一次的长期体重维持治疗策略。GRADUAL-3 是一项随机、安慰剂对照 3b 期研究，纳入此前已完成 52 周每两周一次 bofanglutide 治疗的肥胖或超重成人受试者。受试者随后随机接受每月一次 bofanglutide 24 mg、48 mg 或安慰剂，持续 24 周，主要终点为维持治疗阶段的体重百分比变化。

结果显示，维持治疗 24 周后，每月一次 bofanglutide 24 mg 和 48 mg 组的平均体重分别较维持阶段基线上升 0.41% 和下降 0.12%，安慰剂组则回升 8.52%（两项比较均 p<0.0001）。这表明，受试者在前期减重后转换至每月一次给药，可以在后续 24 周内维持大部分减重成果。

Efinopegdutide：MASH 治疗 2b 期研究达到主要终点

默沙东（MRK）在 2026 年美国肝病研究学会肝病年会期间披露在研多肽疗法 efinopegdutide（MK-6024）治疗 MASH 的 2b 期临床研究结果。研究达到主要终点，在治疗 52 周后，efinopegdutide 各剂量组实现 MASH 缓解且肝纤维化未恶化的患者比例均显著高于安慰剂组。

Efinopegdutide 是一款每周皮下注射一次的 GLP-1/ 胰高血糖素双受体激动剂，最初由韩美药业（Hanmi Pharmaceutical）开发，默沙东（MRK）于 2020 年获得该药在韩国以外地区的独家开发、生产及商业化权利。该药旨在通过同时激活 GLP-1 和胰高血糖素受体，调节能量代谢、减少肝脏脂肪积累，并探索对肝脏炎症及纤维化的潜在改善作用。

此次公布的研究是一项为期 52 周的随机、双盲、安慰剂对照 2b 期试验，共纳入 381 例经肝组织活检确诊、伴 F2 或 F3 期肝纤维化的 MASH 成人患者。受试者接受 efinopegdutide 4 mg、7 mg、10 mg、安慰剂或开放标签司美格鲁肽 2.4 mg 治疗。

结果显示，第 52 周时，efinopegdutide 4 mg、7 mg 和 10 mg 组分别有 56%、63% 和 61% 的患者实现 MASH 缓解且肝纤维化未恶化，安慰剂组为 13%，三个剂量组与安慰剂的差异均具有统计学显著性（均 p<0.001）。

在另一项关键组织学终点中，efinopegdutide 4 mg 和 7 mg 组分别有 43% 和 52% 的患者实现肝纤维化至少改善 1 期且 MASH 未恶化，安慰剂组为 21%，两剂量组的差异均达到统计学显著性。10 mg 组的相应改善率为 34%，但未达到统计学显著性（p=0.072）。

安全性方面，最常见的不良事件为胃肠道事件，10 mg 组因不良事件停止治疗的比例为 11%，其他 efinopegdutide 剂量组为 3%～4%。研究人员认为，7 mg 剂量表现出较为有利的获益与风险特征。

DA-1726：1 期研究观察到肝脂肪和体重明显下降

MetaVia（MTVA）公布在研 GLP-1/ 胰高血糖素双受体激动剂 DA-1726 的 1 期临床研究 Part 3B 中期结果。接受每周一次 DA-1726 治疗约 16 周后，受试者肝脏脂肪含量经安慰剂校正的降幅达到 68%，体重较基线平均下降 11.9%，经安慰剂校正的降幅为 13.5%。

DA-1726 是一款在研 oxyntomodulin 类似物，可同时激活 GLP-1 受体和胰高血糖素受体。本次公布的分析来自接受 64 mg 目标剂量 DA-1726 治疗的肥胖成人受试者。接受磁共振成像质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）评估的亚组包含 12 名接受 DA-1726 治疗的患者及 4 例安慰剂组患者。第 109 天时，DA-1726 组有 10 例患者（83%）实现肝脂肪相对基线下降至少 30%，而安慰剂组未观察到达到这一标准的患者。在基线存在肝脏脂肪变性的 5 例 DA-1726 治疗患者中，所有患者治疗后的 MRI-PDFF 均降至 5% 以下。

体重方面，DA-1726 组 15 名受试者平均体重较基线下降 11.9%，安慰剂校正降幅为 13.5%。糖化血红蛋白（HbA1c）也从基线时的 5.79% 下降至 5.33%，较安慰剂校正下降 0.24 个百分点。

安全性方面，没有受试者因胃肠道不良事件停止治疗。不过，研究报告了 1 例被认为可能与研究药物相关的严重呕吐不良事件，该患者随后恢复。

Plozasiran：3 期研究发表于 NEJM

《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表arrowhead pharmaceuticals（ARWR）的小干扰 RNA（siRNA）疗法 plozasiran 治疗重度高甘油三酯血症的两项 3 期研究 SHASTA-3 和 SHASTA-4 的详细结果。研究显示，plozasiran 不仅显著降低患者的甘油三酯水平，还使经独立判定的急性胰腺炎事件发生率下降 78%。

Plozasiran 是一款靶向载脂蛋白 C-III（APOC3）mRNA 的 siRNA 疗法，采用 N- 乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联技术靶向递送至肝细胞。通过减少 apoC-III 的产生，该药旨在促进富含甘油三酯的脂蛋白清除，降低血液中的甘油三酯水平。

SHASTA-3 和 SHASTA-4 是两项设计相同的随机、双盲、安慰剂对照 3 期研究，共纳入 757 例重度高甘油三酯血症成人患者。受试者按 2：1 比例随机接受 plozasiran 25 mg 或安慰剂治疗，每 3 个月皮下注射一次，持续 12 个月。第 12 个月时，plozasiran 组在两项研究中的甘油三酯水平中位数分别较基线下降 79% 和 81%，安慰剂校正降幅分别为 45 和 47 个百分点。两项研究中，分别有 91% 和 93% 的 plozasiran 组患者将甘油三酯水平降至 500 mg/dL 以下。

更值得关注的是，两项研究的预设合并分析显示，plozasiran 组急性胰腺炎事件发生率为每 100 人年 1 次，安慰剂组为每 100 人年 5 次，发生率比为 0.22（p=0.008）。治疗期间出现不良事件的受试者比例在两组均为 73%。

Plozasiran 此前已在美国获批用于家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）。本次研究进一步提供了其用于更广泛重度高甘油三酯血症人群的临床证据。

ART101：单次注射 siRNA，观察到持续 24 周的降压信号

JAMA Cardiology 发表一项靶向血管紧张素原（AGT）的在研 siRNA 疗法 ART101 的 1 期临床研究结果。研究显示，单次皮下注射 ART101 可剂量依赖性地降低血清 AGT 水平，在最高剂量组，血清 AGT 水平的降低可持续至第 24 周，研究还观察到了持续的血压下降信号。

AGT 是肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（RAAS）的关键组成部分，主要在肝脏中合成。ART101 由 Arnatar Therapeutics 开发，采用 GalNAc 偶联技术，将 siRNA 靶向递送至肝细胞，通过降低 AGT 的产生，从上游调节参与血压控制的信号通路。

该 1 期研究分为两个部分。A 部分纳入 40 名健康志愿者，随机接受不同剂量的 ART101 或安慰剂；B 部分纳入 8 名高血压患者，接受单次 600 mg ART101 治疗，并随访 24 周。

在健康志愿者中，600 mg 剂量下血清 AGT 平均最大降幅达到 93.1%。高血压患者的平均最大 AGT 降幅约为 90%，第 24 周时仍维持 65.1% 的平均降幅。在健康志愿者中，单次 600 mg 给药后第 24 周的 24 小时动态收缩压与安慰剂组相比降低 12.9 mm Hg。

在 8 名高血压患者中，单次给药后第 24 周的 24 小时动态收缩压和舒张压平均分别较基线下降 10.3 mm Hg 和 6.2 mm Hg。

安全性方面，研究未观察到严重不良事件、注射部位反应或高钾血症，报告的治疗期间不良事件均为轻度至中度。研究人员认为，ART101 的初步安全性和药效学结果支持进一步探索长效 siRNA 在高血压治疗中的应用潜力。

随着寡核苷酸药物在遗传性疾病、代谢性疾病及肿瘤等领域的快速发展，这类分子在结构特性、递送方式及体内代谢机制方面均与传统小分子药物存在显著差异，因此对药物代谢与动力学研究提出了新的挑战。围绕这一类新型药物的研发需求，药明康德（603259）DMPK 建立了系统化的寡核苷酸体外代谢研究策略和实验模型，可为合作伙伴提供覆盖早期研究至临床前阶段的综合支持。

在方法学方面，团队基于寡核苷酸主要通过内切酶和外切酶降解的代谢特点，构建了包括肝匀浆代谢稳定性实验和血浆稳定性实验在内的多种体外研究模型，用于模拟药物在体内组织和循环系统中的代谢过程，并系统评估其稳定性和降解特征。相关研究表明，这些体外模型能够较好反映寡核苷酸在体内的代谢趋势，为后续体内研究提供重要参考。同时，通过对关键实验条件（如孵育液 pH、匀浆浓度及反应终止方式）的系统优化，药明康德（603259）DMPK 进一步提升了体外代谢实验的稳定性和可重复性，从而更准确地解析寡核苷酸药物的代谢路径及降解产物特征。依托成熟的实验平台与丰富的项目经验，药明康德（603259）DMPK 能够帮助合作伙伴更深入理解寡核苷酸药物的代谢行为，为候选分子的优化设计及后续药代动力学研究提供关键数据支持，从而加速创新寡核苷酸疗法的研发进程。

[ 1 ] A New Paradigm for Long-Term Weight Management: Once-Monthly Bofanglutide Maintenance Therapy Delivers Positive Results in Weight Control and Maintenance Over 24 Weeks -- Gan & Lee Pharmaceuticals' GRADUAL-3 Study Meets Its Primary Endpoint. Retrieved November 5, 2026, from https://www.prnewswire.com/news-releases/a-new-paradigm-for-long-term-weight-management-once-monthly-bofanglutide-maintenance-therapy-delivers-positive-results-in-weight-control-and-maintenance-over-24-weeks--gan--lee-pharmaceuticals-gradual-3-study-meets-its-primary-302928663.html

[ 2 ] Plozasiran for Severe Hypertriglyceridemia and Risk of Pancreatitis. Retrieved November 5, 2026, from https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2610014

[ 3 ] Plozasiran significantly reduces triglyceride levels in patients with severe hypertriglyceridaemia. Retrieved November 5, 2026, from https://www.escardio.org/news/press/press-releases/plozasiran-significantly-reduces-triglyceride-levels-in-patients-with-severe-hypertriglyceridaemia/

[ 4 ] N-Acetylgalactosamine – Conjugated Small Interfering RNA Targeting Hepatic Angiotensinogen in Hypertension: A Phase I Clinical Trial With Randomized Part A and Open-Label Part B. Retrieved November 5, 2026, from https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2856134

[ 5 ] MetaVia（MTVA） Announces Statistically Significant 68% Reduction in Liver Fat from DA-1726 Phase 1 Part 3B Interim Data. Retrieved November 5, 2026, from https://www.stocktitan.net/news/MTVA/Meta（META）-via-announces-statistically-significant-68-reduction-in-liver-3ba9oz0kwrbi.html

[ 6 ] MSD · ‘ ’ , 2b … "MASH 63% · 52%". Retrieved November 5, 2026, from https://www.thebionews.net/news/articleView.html?idxno=29922

[ 7 ] Merck unwraps biopsy data for MASH drug it got from South Korea's Hanmi. Retrieved November 5, 2026, from https://endpoints.news/aasld26-merck-unwraps-mash-biopsy-data-for-drug-it-got-from-south-koreas-hanmi/

[ 8 ] A Clinical Study of Efinopegdutide in Participants With Precirrhotic Nonalcoholic Steatohepatitis ( NASH ) ( MK-6024-013 ) . Retrieved November 5, 2026, from https://clinicaltrials.gov/study/NCT05877547

[ 9 ] Brii Bio Presents Late-Breaking Data from Its Phase 2 ENRICH and ENHANCE Studies at AASLD 2026, Supporting BRII-179-Based Priming and Enrichment Strategy（MSTR） for HBV Functional Cure. Retrieved November 5, 2026, from https://www.prnewswire.com/news-releases/brii-bio-presents-late-breaking-data-from-its-phase-2-enrich-and-enhance-studies-at-aasld-2026-supporting-brii-179-based-priming-and-enrichment-Strategy（MSTR）-for-hbv-functional-cure-302930553.html