文 | 氨基观察

过去一年，小细胞肺癌的治疗格局演变，进入快车道，在本次 ESMO 达到高潮。

一线疗法迎来新王。10 月 24 日，DLL3/CD3 双抗塔拉妥单抗联合度伐利尤单抗，用于广泛期 SCLC 一线维持的 III 期 DeLLphi-305 研究结果公布：刷新了 OS 纪录，中位生存期达到 21.1 个月。

当然，这不会是终点。维持治疗阶段，DeLLphi-305 响应率偏低（ORR 为 26.4%）、安全性有待提升，给后来者留出了空间；而更早期的诱导治疗阶段，更是有待改变。

事实上，新的潜在搅局者已经出现。DeLLphi-305 研究结果公布前一天，再鼎医药在 ESMO 上揭晓 zoci 联合治疗一线小细胞肺癌的全球 1b 期临床研究的首个数据。

结果显示，zoci 在 3 期推荐剂量（1.6 mg/kg）下与阿替利珠单抗联用，呈现高缓解率、效果持久的特点，并且安全性突出。这预示了其有望以无化疗方案改写一线标准治疗模式的潜力。

小细胞肺癌一线疗法之争，正进入加速期。对于入局者来说，这是最好的时代，但也是最难的时代。

一线新王登基，但不是终点

临床期待小细胞肺癌一线新疗法久矣。

当前一线小细胞肺癌的标准治疗方案，为免疫检查点抑制剂联合化疗进行诱导治疗，随后联合芦比替定进行维持治疗。该标准方案效果有限，虽然缓解率达到 60-70%，但中位无进展生存期约为 5 个月；并且毒副作用较大，伴随约 60% 的 3 级及以上治疗相关不良事件。

DeLLphi-305 研究的重磅结果，意味着该标准治疗会被颠覆。该研究揭示，塔拉妥单抗有望在维持阶段替代芦比替定。吴一龙教授对此点评：小细胞肺癌变天了！一线方案开始改朝换代了！

一切都在预期之内。此前，安进已经官宣，预设的中期分析，主要终点总生存期阳性，并且入选最高规格的 Presidential Symposium（主席论坛）。

但对于小细胞肺癌一线治疗而言，必然不是终点。目前，小细胞肺癌一线治疗仍然存在几个明显的临床痛点。

首先是毒性与实施负担，从诱导期一路延续到维持期。

诱导期的问题是化疗。铂类联合依托泊苷，三级以上血液学毒性是减量、延迟和停药的主要来源。这一点，三十年没有变过。

维持期换了药，负担没有消失，只是换了形式。塔拉妥单抗采用阶梯给药，要有能力识别和处理细胞因子释放综合征（CRS）与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），要有输液监测条件，患者要能反复往返。具备这些条件的中心，集中在大城市的三甲医院。基层和偏远地区的患者，被挡在这道门槛之外。药物可及性、治疗中心实施能力、患者偏好，指向的是同一件事：这套方案对医疗系统的要求，比化疗加免疫高出一档。

其次是诱导期的疗效局限性。试验条件下，20% – 30% 的患者在诱导治疗期间进展。真实世界更差。JTO Clinical and Research Reports 2026 的 406 例里，只有 61.1% 进入免疫维持，也就是说，接近四成没能获得维持治疗的机会。

最后是结构的断裂。塔拉妥单抗一线维持若获批，标准一线会变成两段：诱导期化疗加免疫，维持期免疫加双抗。两段之间，方案换骨架，机制随之更换，监测重新建立，患者流失集中在这道闸口。

总的来说，塔拉妥单抗一线维持的积极数据是一项重要的进步，但还不够。仍需要在一线更早的阶段，把最具活性的治疗手段组合起来替代化疗，从一开始就覆盖全部一线患者，而不只是未进展的那部分：带来更高的疗效、更好的耐受性，从而延长治疗持续时间；并且能够减少从诱导进入维持过程中的流失，实现连续的一线治疗。

Zoci 全球 1b 期临床研究的首个数据，让临床看到了这种可能。

DLL3 ADC 全球首秀，标准之争起波澜

Zoci 的全球 1b 期首个数据，在几个维度上给出了积极信号。

首先，高缓解率。在推荐的 3 期研究剂量（RP3D）1.6 mg/kg 下，zoci 联合阿替利珠单抗用于一线广泛期小细胞肺癌的经确认客观缓解率达到 81.8%（27/33），提示了强效的缩瘤效果。如果这个数字能在更大样本中保持，将是一个显著的提升。上文提及，含铂化疗联合免疫的标准一线，缓解率在 60% – 70%。

其次，缓解的持久性。33 名患者中，6 个月无进展生存率预估为 81.9%（n=33）。作为参考，IMpower133 研究中化疗联合免疫治疗的 6 个月无进展生存率约为 30%。两组的设计和随访不同，不能直接比较，但差距说明 zoci 缓解没有停在缩瘤这一步。

而该剂量组随访更长的 15 名患者数据，则给出了更高的预期。经过中位 10 个月的随访，中位无进展生存期和中位缓解持续时间均尚未达到，疾病控制时间明显超出历史区间，属于积极的 PFS 获益趋势。

更关键的是，这套方案同时做到了两件事。

一是去化疗，骨架里没有铂类；二是安全性留有余量。接受 1.6 mg/kg 的患者，与 zoci 相关的 3 级及以上不良事件 9.1%（3/33），仅 1 例 1 级间质性肺病。出众的安全性，使患者能够更长时间持续用药，而更长的药物暴露有望转化为更持久的缓解持续时间、无进展生存与总生存获益，是它能够取代化疗、充当 ADC 基石疗法的依据。

虽然一线队列 33 例样本在 1 期探索中已相对充分，但仍是单臂、研究者评估的数据，结论需要随机 3 期验证。不过，它至少已经为注册临床奠定基础。

再鼎医药也是计划在 2026 年底前，启动一线 ES-SCLC 的全球 3 期注册性研究。Zoci 能否彻底重塑一线 ES-SCLC 的治疗叙事，将会在未来揭晓。当然，如何重塑一线小细胞肺癌的标准，不只是再鼎医药需要去探索的，也是所有参与者的新命题。

最好的时代，最难的时代

对于参与一线小细胞肺癌竞争的药企来说，这是最好的时代，也是最难的时代。

好的时代在于，技术路线正进入一个快速分化的阶段。DLL3 这个靶点上，ADC、T 细胞衔接器、以及两者的组合，都已经有可以参照的成功样本：路径被验证过，试错成本随之下降，小细胞肺癌的突围因此变得比五年前更容易。目前，全球布局小细胞肺癌一线疗法的药企超过 10 家，中国药企占多数。

最难的时代在于，突破越多，变数也越多。安进的一线维持方案如果获批，一线标准治疗就会变成：诱导期化疗联合免疫，维持期免疫联合双抗。对后来者来说，这不是好消息。核心在于对照臂被抬高——对照组不再只是化疗联合免疫，而是一个已经证明能延长生存的骨架。缓解率不再够用，必须拿出总生存期的优效。这意味着试验要做得更大、随访要拉得更长，研发的成本和周期一起被推高。

不过，迭代速度对不同企业的影响并不相同。好时代与难时代的分界线，不在时代本身，而在企业所处的位置。

例如，对于再鼎医药，一线格局的迭代反而有利。目前安进已经启动塔拉妥单抗联用 zoci 的 DeLLphi-313 研究：正是看到 zoci 在一线替代含铂双药化疗的潜力。也就是说，塔拉妥单抗抬高的是其他人的门槛，而 zoci 本身已经卡在安进的布局里。

这也不奇怪。机制上，zoci 通过内吞释放载荷直接杀伤肿瘤细胞，不依赖 T 细胞活性，因此与 T 细胞衔接器的杀伤通路不重叠，具备叠加的基础。而且两者结合的是 DLL3 上不同的表位，可以同时结合同一个靶点，彼此不 " 抢位 "。

更进一步，zoci 和 DLL3 TCE 的关系不只是 " 联用 "，还可以 " 序贯 "。据 ESMO 期间海外投行 Cantor 与纽约大学格罗斯曼医学院胸部肿瘤专家 Joshua K. Sabari 医生的讨论，患者用过塔拉妥单抗之后，DLL3 的表达似乎仍能维持。在这位专家看来，治疗机制（modality）比靶点（target）本身更关键，所以先用 DLL3 TCE、进展后再用 DLL3 ADC，他并没有顾虑。这意味着同样靶向 DLL3，ADC 和 TCE 不必二选一，可以先后接力。这样 zoci 在 "TCE 治疗进展后 " 又多了一个使用场景，不只是和 TCE 争同一个位置。

而高确认缓解率、持久缓解、突出的安全性、明确的颅内活性，再叠加全球领先的临床开发进度，又意味着具备取代化疗的 ADC 基石疗法的条件。

所以，zoci 未来在一线的定位具备灵活性，既能联用、又能序贯。一方面，可以作为一个替代化疗的 ADC，与 IO、以及和 TCE 联用；另一方面，在一线治疗中，zoci 和 IO 的双药方案，以及进一步加上 TCE 的三药方案，可以形成互补，为不同治疗需求的患者提供选择。

越来越多的跨国药企，意识到这一点。除了安进的塔拉妥单抗，再鼎医药在今年 4 月 15 日还和勃林格殷格翰达成合作，评估 zoci 联合 obrixtamig ——同样是一款 DLL3/CD3 双抗 TCE，用于 SCLC 及其他神经内分泌癌（NEC）。这项 Ib/II 期研究由 BI 申办，再鼎提供 zoci。

两家大药企各自把自家的 DLL3 双抗挂到同一款 ADC 上，zoci 基石属性因此有了第二个外部证据。如果结果积极，zoci 就不只是跟上了这一轮迭代，而是参与定义下一轮。

当然，再鼎医药自己也在拓展 zoci 的边界，覆盖神经内分泌癌（含肺内与肺外来源）及其他 DLL3 阳性实体瘤。肺外神经内分泌瘤的注册临床数据，将在 2027 年上半年公布。

所以，最好的时代与最难的时代，说的其实是同一件事：迭代的速度。速度本身不区分好坏，它只区分位置——对还没有位置的人，速度是成本；对已经卡在里面的人，速度却是壁垒。